Science重磅:上科大免疫化學所饒子和團隊攻克結核病半世紀難題

2020-12-25 世界頂尖科學家論壇

北京時間今天（24日）凌晨，國際頂尖學術期刊Science（《科學》）同時在線發表了以上海科技大學為第一完成單位的兩項重要研究成果。

其中，上科大免疫化學研究所饒子和院士研究科研團隊六年攻堅，在國際上首次成功解析分枝桿菌關鍵的阿拉伯糖基轉移酶複合體的「藥靶-藥物」三維結構，揭示了一線抗結核藥物乙胺丁醇作用於該靶點的精確分子機制，這也是乙胺丁醇問世半世紀以來，科學家首次從分子水平上破解這一抗結核「傳統老藥」的抑菌機制，為解決結核病耐藥問題、研發新型抗結核藥物奠定了重要基礎。

圖片來自：Science截圖

結核病是全球十大致死疾病之一，是單一傳染病中的「頭號殺手」（排名超過愛滋病和瘧疾）。據世界衛生組織報告，全世界約四分之一人口潛伏感染結核病。目前，治療結核病的一線藥物均為上世紀40-60年代開發，使用已長達半個多世紀。耐藥性問題隨之產生並且日趨嚴重，甚至無藥醫治，給結核病防治和公共衛生安全帶來了前所未有的壓力。因此，針對抗結核藥物靶點的研究以及新藥的研發迫在眉睫。

結核分枝桿菌是引起結核病的病原菌，其細胞壁極為特殊，主要成分包括分枝菌酸（MA）、阿拉伯半乳聚糖（AG）、肽聚糖（PG）和脂阿拉伯聚糖（LAM）等，對結核菌起到天然保護作用。抑制細胞壁成分的合成被認為是合理的抗結核新藥研發思路。當前使用的一線抗結核藥物異煙肼、乙胺丁醇等均是通過抑制細胞壁合成發揮作用的。

圖註：（A）結核分枝桿菌（Mtb）和恥垢分枝桿菌（Msm）EmbA-EmbB-AcpM2和EmbC2-AcpM2與底物（Ara2，DPA）和藥物（EMB）複合物結構；（B）以MtbEmbB為代表展示Emb蛋白結構特徵；（C）Emb蛋白拓撲結構示意圖

研究表明，乙胺丁醇靶向參與AG和LAM合成的阿拉伯糖基轉移酶EmbA，EmbB和EmbC。但是自該藥物問世以來，其分子機制一直未被解開，也就無法對乙胺丁醇這一「傳統老藥」進行更新換代，以解決其日益嚴重的耐藥性問題。

饒子和院士研究團隊一直以來致力於針對結核病重要靶點的研究及新藥開發。此前，曾先後解析了臨床藥物Q203靶點——呼吸鏈超級複合體CIII2CIV2SOD2結構（2018年《Science》），臨床藥物SQ109靶點——MmpL3的多個「靶點-藥物」複合物結構（2019年《Cell》）。

圖註：（A）乙胺丁醇在靶點蛋白活性位點的結合方式；（B）乙胺丁醇結合位點的相互作用示意圖；（C）結構疊合顯示乙胺丁醇佔據底物阿拉伯糖的結合位點（D-site和A0-site）；（D）結構疊合顯示乙胺丁醇佔據供體DPA的阿拉伯糖結合位點（D-site）；（E）對應於（D）的局部放大圖

本項研究歷時長達6年，研究團隊相繼克服了蛋白樣品不表達、晶體衍射解析度差、相位解析困難、底物難以合成、活性檢測體系缺失等諸多難題，今年獲重大突破，最終利用X射線晶體學技術和冷凍電鏡三維重構技術，成功解析了乙胺丁醇靶點——EmbA-EmbB和EmbC-EmbC兩種複合物的三維結構，揭示了乙胺丁醇作用於靶點的精確分子機制，破解了這一困擾研究人員長達半個多世紀的抗結核藥物機制難題。

上科大訪問學者、南開大學張璐博士、上科大饒子和組博士研究生趙耀為文章的共同第一作者。上科大特聘教授饒子和院士、英國伯明罕大學Gurdyal S. Besra教授、上科大副研究員李俊、助理教授王權為論文共同通訊作者。本項工作的完成標誌著饒子和團隊通過多年努力，基本攻克了結核病關鍵藥靶領域已知僅剩的幾大戰略高地。

饒子和課題組成員合影（從左到右：李俊、趙耀、饒子和、張璐、王權）| 圖片來源 上科大

在今天上海科技大學舉行的媒體通氣會上，饒子和院士在回答媒體提問時表示，結核病作為一項「貧窮病」，並沒有得到很多大型企業的資助，一直持續進行這項研究的終極目標，則是研發出安全有效的藥，最終造福人類。饒子和院士表示，團隊此後還將繼續在這個領域耕耘，同時將充分利用上海科技大學和張江生物醫藥產業基地的優勢，全力推動抗結核新藥的研發，加快基礎研究成果的轉化。

據透露，上科大生命科學與技術學院、免疫化學研究所和iHuman研究所三家生命科學單位組成了「上科大生命科學複合體」。2016年以來學校以第一完成單位在《科學》、《自然》、《細胞》等國際頂級學術期刊上各發表了5項、共計15項重要研究成果，其中9項聚焦於G蛋白偶聯受體（GPCR，目前市場上超過30%的在售藥物都以GPCR為靶點）結構功能研究，3項聚焦於結核病新型藥靶機制研究。

這些成果已形成一系列有體系、高水平的連續突破，張江已成為具有國際先進水平的GPCR研究高地，並正在打造國際結核病機制與抗結核新藥研究高地。

上科大近年來刊發頂刊的重大科研成果 | 攝影 小文

當天，以上海科技大學為第一完成單位，同時在Science上發布的另一項研究成果是上科大iHuman研究所科研團隊在肥胖症藥物靶點研究上所取得重要突破。該研究首次解析人源黑皮質素受體4的原子解析度晶體結構，該成果對於開發針對此受體的肥胖藥物具有重要的參考價值。

論 文 鏈 接

1、Structures of cell wall arabinosyltransferases with the anti-tuberculosis drugethambutol

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/22/science.aba9102

2、Determination of the melanocortin-4 receptor structure identifies Ca2+ as a cofactor for ligand binding

https://science.sciencemag.org/content/368/6489/428

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