抗癌24年的終局,神奇好藥力克腫瘤引發的骨軟化症

腫瘤病情進展時會導致身體產生一系列的症狀，骨是很多類型腫瘤進展時轉移的位置，我們今天來說一種副腫瘤症候群——腫瘤引起的骨軟化症。

為便於大家理解，我們通過新英格蘭醫學雜誌的一篇報導，一個抗癌24年的患者如何與骨軟化症進行鬥爭的故事。

骨軟化症的罪魁禍首是FGF23因子

腫瘤誘導的骨軟化症並不是很常見，主要是因為間充質腫瘤釋放過量的成纖維細胞生長因子23（FGF23），通過FGFR1蛋白的信號傳導，FGF23會降低腎臟對血液中磷酸鹽的重吸收，下調二羥基維生素D的生成水平。

這些最終會導致磷酸鹽被過度消耗，影響骨骼維護、細胞能量生成等，最後成為嚴重的低磷血症。患者表現的症狀主要是：骨軟化、骨痛、肌肉無力、疲勞、容易出現骨折。

腫瘤引起的骨軟化症通常可以通過手術來治癒，就是切除磷酸性間質瘤來治療。但是一半的患者無法通過手術切除腫瘤，而且即使手術切除也容易發生轉移。目前的治療手段有口服磷酸鹽、活性維生素D替代品等，這些治療措施很有限。

目前美國FDA批准Crysvita注射液用於治療2歲及以上腫瘤誘導骨軟化症患者。Crysvita是一個蛋白大分子藥物，可以結合併且抑制FGF23因子的生物活性。蛋白大分子藥物的特點是每次都需靜脈注射，便捷性不好。

今天小編給大家介紹一款藥物，名字叫做Infigratinib（英菲格拉替尼），這是一種口服的藥物，使用便捷性大大加強，增加了患者的依從性。英菲格拉替尼不是直接靶向FGF23因子，而是解決FGF23因子下遊的FGFR1。我們一起來看下面的這個抗癌故事。

驚險的治療過程，神奇好藥立竿見影

這個患者的故事曾經出現在《華爾街日報》，他在42歲的時候確診患上了間質瘤，這個患者經過了多次的手術治療，反正就是不斷地切除，然後又不斷地長出來。並且在患者56歲的時候，這個腫瘤轉移到了肺部。

在患者61歲的時候，出現了廣泛的淺表和內臟轉移。此時這個患者已經抗癌19年了。但他仍然具有較強的意志。

為了更好的進行治療他開始參加臨床試驗，使用的藥物就是Infigratinib（英菲格拉替尼）。藥物用上去之後出現了令人驚訝的效果。用藥後24小時FGF23因子從15500單位降低到1756單位（正常數值是180單位之內）。

圖1 英菲格拉替尼誘導的FGF23水平顯著降低（黑色曲線）

2個星期之後FGF23因子水平完全正常了，血液磷酸鹽水平升高。PET-CT影像學檢查顯示轉移灶都已經消失，一些軟組織病變逐漸出現鈣化。

圖2 治療前後的CT與顯微鏡檢查對比（轉移灶鈣化）

英菲格拉替尼的劑量儘管進行了調整，但相關的不良反應還是讓患者在18個月後停藥。患者參加另外一項臨床試驗，使用兩種免疫檢查點抑制劑，PD-1的納武利尤單抗和CTLA-4的伊匹木單抗進行治療，但治療沒有起到相應的效果。

FGF23因子快速增加，而且出現了廣泛的轉移。患者出現了嚴重的貧血，並接受輸血治療。

在停止英菲格拉替尼28個月之後，患者重新開始使用這個藥物。FGF23因子再次快速下降，而且影像學檢查顯示病情獲得改善。

但是由於英菲格拉替尼的不良反應，患者需要間歇性地中斷治療，這讓患者病情出現惡化，在恢復使用英菲格拉替尼的10個月之後，也就是最開始使用英菲格拉替尼5年後，患者去世。

圖3 不同治療時期的PET-CT掃描顯示病灶的進展情況

如果這個藥物可以一直吃，醫學有辦法控制其引起的不良反應，那麼會發生什麼呢？

啟示錄，神奇好藥的不足之處

儘管這個抗癌24年的患者還是走了，但是研究者發現的這個藥物英菲格拉替尼確實夠厲害。

如果患者檢測有FGFR1-FN1融合基因突變，則使用FGFR1-3抑制劑英菲格拉替尼會出現非常好的效果。基於這種個性化靶向治療的方式可以迅速緩解症狀，延長患者生命。

當然這個故事也留下了一個問題，英菲格拉替尼這個藥物如何可以通過調整劑量，或使用輔助用藥來降低不良反應，如果這個問題獲得解決，那麼患者可以長期使用這一藥物，而不需要暫停或中止治療，這樣患者可以有望實現更長時間的生存。

這個問題，相信最終一定會被解決。

參考出處

Iris R Hartley. et al. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1387-1389.