責編 | 酶美
陰莖癌在美國等發達國家約佔男性所有惡性腫瘤的0.5％，而在某些非洲、亞洲和南美地區，該比例可達10％；陰莖鱗狀細胞癌（penile squamous cell carcinoma，PSCC）佔陰莖惡性腫瘤的95％以上【1】。與PSCC相關的危險因素包括未進行新生兒包皮環切、包莖和人類乳頭瘤病毒感染（human papilloma virus，HPV）等，其中半數以上陰莖癌證實與HPV感染相關【2】。
陰莖癌的標準治療方案僅限於手術、放療和化療，預後較差，5年生存率約為50%；晚期PSCC的治療主要是基於順鉑的化療，中位總生存期（overall survival，OS）在5至12個月之間【3】。PSCC進展或復發的患者對挽救治療的反應較差（OS <6個月）【4】。由於缺乏實驗工具，導致PSCC啟動和進展的精確分子機制目前仍不明確。更重要的是由於相關動物模型的缺乏，治療策略在進入臨床之前很難得到全面有效的評估。
近日，Nature Communication在線發表了Notre Dame大學的Xin Lu團隊的研究：Effective combinatorial immunotherapy for penile squamous cell carcinoma（第一作者：黃天河）。研究探討了對該類腫瘤的有效免疫治療方案。
在本研究中，通過操縱與HPV致癌相關的TGFβ/Smad和Wnt/Apc/β-catenin兩條信號通路在陰莖的雄激素反應性上皮細胞中共敲除Smad4和Apc（SA小鼠模型）第一次構建了PSCC的基因工程小鼠模型（genetically engineered mouse，GEM）。在組織學上，該GEM的自發陰莖腫瘤中含有明顯的角化珠，與人PSCC的病理學特徵相似。
下面，他們進行了轉錄組學分析，發現小鼠PSCC中多種信號通路顯著異常，尤其是涉及炎症和免疫相關的信號分子（如COX-2和SOX-2）。通過CyTOF分析發現在PSCC中有大量骨髓源抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）浸潤；隨後的臨床前試驗證實免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）與抑制MDSC的Cabozantinib或COX-2抑制劑Celecoxib具有協同抗PSCC作用。
PSCC的一個關鍵臨床問題是對順鉑耐藥，這主要與Pten缺失有關；在敲除Smad4和Apc的基礎上敲除Pten的表達（SAP小鼠模型），該GEM產生了惡性度更高的PSCC並且對順鉑耐藥。通過蛋白組學發現多種蛋白在SA和SAP腫瘤中上調表達，這些蛋白參與細胞代謝、細胞運動性和形態、細胞周期以及幹細胞特性的調節。有趣的是，與高危HPV感染相關的p16INK4a在SA和SAP腫瘤中均顯著上調表達。隨後，本研究體外培養了SA和SAP腫瘤細胞並成功構建了PSCC的相關細胞系。在對比了人和GEM的PSCC中前200個上下調基因後發現SA腫瘤中有52%的基因與人PSCC重合，SAP腫瘤中有63%的基因與人PSCC重合。綜上所述，本研究中GEM產生的兩種PSCC與人PSCC具有高度相關性；聯合ICB與抑制MDSC可以有效治療PSCC；為PSCC相關的治療提供強有力的研究工具。
圖. GEM的PSCC與人PSCC的病理學特徵相似
人PSCC病例中，40％至60％患者組織中PD-L1陽性表達，且與預後不良和腫瘤浸潤的淋巴細胞數量相關【5】。目前，有多個ICB相關臨床試驗招募PSCC患者（例如NCT02837042，NCT02721732，NCT03333616，NCT02834013和NCT03391479）。本研究中的數據表明將免疫療法與Cabozantinib或者Celecoxib聯合起來有可能在PSCC的治療中收穫更好的臨床效果。最近， BMS與Exelixis聯合宣布在晚期或轉移性腎細胞癌的III期CheckMate-9ER研究中聯合PD-1抗體nivolumab（Opdivo）與Cabozantinib相比標準療法sunitinib可以顯著改善患者無進展生存期（progression free survival，PFS）和OS【6】。
此外，基於本文實驗結果，作者建議HPV狀態不應成為將PSCC患者納入免疫療法臨床試驗的標準。目前尚無證據表明PD-L1表達與HPV感染相關，且在HPV陰性的PSCC中同樣存在高表達的募集MDSC相關的細胞因子。因此，他們主張治療HPV陽性和陰性PSCC時均可使用ICB與抑制MDSC的藥物聯合的策略。