原創 chenguagua 哆啦問藥
臨床查房時遇到一位患者，在住院期間飽受失眠的困擾，睡眠維持困難，於是醫生欲給患者開安眠藥，改善患者睡眠障礙，於是諮詢臨床藥師，選用什麼安眠藥比較適合？
在回答醫生的問題之前，不妨先捋一下目前臨床常用的治療失眠的藥物以及其各自的特點。
目前國內外批准用於治療失眠的藥物或藥物類別如下：
儘管研究顯示所有這些藥物或藥物類別都比安慰劑能更有效改善短期睡眠結局，但作用大小存在差異。
一、成人失眠的藥物治療選擇
1. 苯二氮卓類藥物
苯二氮卓類藥物是一類睡眠促進藥物，與γ-氨基丁酸(GABA)A型受體多個亞型結合。這類藥物可縮短入睡時間、延長2期睡眠、延長總睡眠時間，並可能輕度減少快動眼睡眠的相對量。此外，它們還能減輕焦慮、損害記憶，以及具有抗驚厥性質。常見的用於治療成人失眠的苯二氮卓類藥物見表1.
表1 治療成人失眠的苯二氮卓類藥物
*年邁患者應避免使用長效苯二氮卓類藥物，因為這類患者人群發生不良反應的風險增加
**由於其成癮性和逆行性遺忘發生率較高，已被我們過列為一類精神藥品管理。
針對隨機、安慰劑對照試驗的meta分析提示，苯二氮卓類藥物在改善睡眠持續時間和睡眠質量的同時，還縮短了睡眠潛伏期及減少了覺醒次數。
與這些藥物有關的典型改變包括：入睡時間減少了大約10分鐘，總睡眠時間增加30-60分鐘。
2. 非苯二氮卓類藥物
非苯二氮卓類苯二氮卓受體激動劑的結構與苯二氮卓類不同，前者對一種GABA A型受體的靶向作用更強。而這類藥物的特異性更高，因此其抗焦慮和抗驚厥活性更低。通常用於治療失眠的非苯二氮卓類藥物見表2.
表2 治療成人失眠的非苯二氮卓類藥物
大多數臨床試驗評估的是短期治療(如7日)，但也已進行了少數時間更長的臨床試驗。一項隨機試驗顯示，與安慰劑相比，使用右佐匹克隆治療6個月的患者生存質量改善、工作受限減少，以及睡眠改善。這種療效在整個試驗期間及隨後6個月的開放性延續期間一直持續。
3.褪黑素受體激動劑
褪黑素參與調解睡眠覺醒周期，可以改善時差變化所致睡眠覺醒障礙、睡眠覺醒時相延遲障礙等晝夜節律失調性睡眠覺醒障礙。
（1）普通褪黑素：使用普通褪黑素治療失眠尚無異質性結論，故不推薦將普通褪黑素作為催眠藥物使用。
（2）雷美替胺：目前治療失眠有效的證據不充分。
雷美替胺是一種褪黑素受體激動劑。隨機試驗顯示，短期應用雷美替胺可改善失眠患者的入睡，但效應量相對較小且可能無臨床意義。
雷美替胺在美國和日本獲批，但歐洲藥物管理局(EMA)於2008年得出結論認為，支持該藥治療失眠有效的證據不充分，因此未批准使用雷美替胺。我國目前也尚未批准該藥，因此不做進一步的介紹。
（3）阿戈美拉汀：既是褪黑素受體激動劑也是5-羥色胺2C受體拮抗劑，因此具有抗抑鬱和催眠的雙重作用，能夠改善抑鬱相關失眠，縮短睡眠潛伏期，增加睡眠連續性。
4. 食慾素受體拮抗劑
食慾素受體拮抗劑是一類正在研發的治療失眠的新型藥物，食物素又稱下丘腦分泌素，有促進覺醒的作用。
蘇沃雷生是一種口服雙效食慾素受體拮抗劑，半衰期為12小時，於2014年8月獲得美國FDA批准。我國目前尚未批准該藥，且該藥治療失眠的作用仍有待確定，因此不做進一步的介紹。
5. 抗抑鬱藥
部分抗抑鬱藥具有鎮靜作用，在失眠伴隨抑鬱、焦慮心境時應用較為有效。
（1） 多塞平：可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠狀況，美國FDA批准其在主要用於治療失眠時劑量可以為3mg和6mg。該藥臨床耐受性良好，無戒斷效應。
（2） 阿米替林：能夠縮短入睡潛伏期，減少睡眠中覺醒，增加失眠時間，提高睡眠效率，但是其不良反應較多，老年患者和心功能不全患者慎用，不作為治療失眠的首選藥物。
（3） 曲唑酮：小劑量（25mg~150mg/d）具有鎮靜催眠效果，可以改善入睡困難，增加睡眠連續性，可以用於治療失眠和催眠藥物停藥後的失眠反彈。
（4） 米氮平：小劑量（3.75~15mg/d）能緩解失眠症狀，適合睡眠表淺和早醒的失眠患者。
二、各類藥物之間的比較
直接比較不同藥物對失眠作用的隨機試驗很少。
1.苯二氮卓 VS. 非苯二氮卓類
（1）對苯二氮卓類和非苯二氮卓類的間接比較表明，這兩類藥物對睡眠潛伏期的影響相似，即將客觀睡眠潛伏期減少了大約10分鐘，主觀睡眠潛伏期減少了15-20分鐘。
（2）苯二氮卓類更可能延長總睡眠時間，可能因為它們往往具有更長的半衰期。
（3）非苯二氮卓類半衰期較短，次日殘餘效應較低，一般不產生日間睏倦，產生藥物依賴的風險較低，比較安全。
2.右佐匹克隆 vs. 唑吡坦
一項試驗納入了382例原發性失眠患者，這些患者以隨機順序接受6種幹預措施，每種幹預措施進行兩晚，不同幹預措施之間有3-7日的洗脫期。
幹預措施：安慰劑、右佐匹克隆(1mg、2mg、2.5mg和3mg)和唑吡坦(10mg)。
結果：
右佐匹克隆（2.5mg或3mg） vs. 安慰劑：減少了入睡後的中位覺醒時間；
說人話就是：右佐匹克隆劑量要達到2.5mg或3mg。
唑吡坦或右佐匹克隆（1mg或2mg）vs. 安慰劑：未減少入睡後的中位覺醒時間。（入睡後覺醒時間是指患者在入睡後至最終早晨起床之間處於清醒的時間）
右佐匹克隆(2mg和3mg) vs. 唑吡坦：所有客觀睡眠結局都沒有差異。
說人話就是：目前的研究沒有發現唑吡坦與右佐匹克隆在治療失眠上有明顯差異。
前面介紹了那麼多，下面我們來看看如何根據失眠類型選擇合適的安眠藥！
三、根據失眠類型合理選用選用藥物
1. 入睡困難型：最初嘗試藥物治療時適合選擇短效藥物。此類藥物可能改善失眠，並且次日早晨的殘留嗜睡較少。短效藥物(作用持續時間≤8小時)包括扎來普隆、唑吡坦和蘿拉西泮等。
2. 睡眠維持困難型：在最初嘗試藥物治療時，優選長效藥物。長效藥物包括右佐匹克隆、艾司唑侖、阿普唑侖和低劑量多塞平等。但是，這些藥物可能增加宿醉性鎮靜的風險，必須警告患者這種可能性。
3. 半夜醒來型：已研發出在夜間使用的扎來普隆，但要求是給藥後至少還剩餘4個小時的睡眠時間。
四 服用安眠藥物注意事項
1.給藥方式
（1）連續治療：每晚睡前服用1次。
（2）間歇治療：非每晚服用，比如每周選擇數晚服藥而不是連續每晚用藥；間歇治療具體的頻次尚無定論，推薦頻次為每周3~5次，具體那一晚服用更合適，患者視睡眠需求「按需」服用。
！！！注意：由於藥學機制不同，抗抑鬱藥物一般不採用間歇給藥或按需給藥的方式。
2.療程
（1）少數藥物，如唑吡坦，右佐匹克隆具備長期應用的臨床證據，但考慮潛在的成癮問題，仍建議儘可能短期使用，一般不超過4周。
（2）超過4周需重新評估，必要時更改治療方案或根據睡眠改善狀態採用間歇治療
臨床問題的解答：
回到臨床問題，該患者在住院期間既難以入睡，又難以維持睡眠狀態，通過追問患者得知患者近來無心境的變化，比較平和。因此建議患者選用起效較快，作用維持時間中等且安全性較好的右佐匹克隆3mg 每晚一次。
封面圖片來自：https://image.baidu.com/
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