李定國，字鴻遠（或作寧宇、霖宇、一純、大綬），天啟元年（1621年）出生於陝西延安一個貧苦的農民家庭。崇禎三年（1630年），年僅十歲的李定國參加了張獻忠起義軍，張獻忠看到李定國相貌不凡，收做養子。張獻忠共四個養子，最大的是孫可望，李定國是老二，老三老四是劉文秀和艾能奇。從此，李定國追隨張獻忠起義反明。
李定國驍勇異常，作戰時一馬當先，衝鋒在前，被人稱為「小尉遲」，而且智勇雙全，在軍中以寬容和仁慈而出名，在張獻忠的起義軍中有「萬人敵」之稱。
崇禎十七年（1644年）十一月，張獻忠在成都建立大西政權，李定國被封為安西將軍。也就是這一年三月，李自成率領的農民起義軍攻克北京城，崇禎皇帝自縊於煤山（今景山），統治中國276年的明王朝宣告覆滅。
四月初四日，吳三桂剛剛叛歸山海關，並向清朝請兵援助。多爾袞統大軍南下，入關與明末起義軍和南明王朝爭奪天下。
自從清軍入關以來，起義軍的主要敵人由明軍變為清軍。1646年（清順治三年、明隆武二年）八月，張獻忠率大西軍五十萬北上抗清，定國率部與清軍交戰，陣斬清軍隊長古朗阿、巴揚阿。但張獻忠卻在西充鳳凰山不幸被清軍射中，不久即病逝。
張獻忠死後軍中大亂，頓時崩潰，傷亡慘重。孫可望、李定國、劉文秀、艾能奇四將軍在危難中收集殘部，重新聚齊大軍，南下貴州、雲南。1647年（清順治四年、明永曆元年）四月，四將軍在昆明共同稱王，孫可望稱平東王，李定國稱安西王，劉文秀稱撫南王，艾能奇稱定北王。四將軍在雲南恢復生產，各族人民紛紛參軍，大西軍擴大到二十餘萬人，僅李定國部就有五萬多人。
李定國提出聯明抗清，並主張進佔巴蜀、飲馬長江。然而，孫可望只為個人打算，他對於李定國功高明顯十分嫉妒，曾藉故責打李定國，李定國以大局為重，沒有與之計較。1649年（明永曆三年、清順治六年），李定國親率部隊，一鼓蕩平貴州，使雲貴連成一片，聲威大震。
這時南明的永曆政權卻江河日下。清軍勢如破竹，攻佔湖南，攻佔桂林。永曆帝朱由榔先逃到梧州，後來又逃南寧，形勢危急，只好依靠大西軍的勢力，便封孫可望為秦王。
孫可望是個有野心的人，他把永曆帝控制在手裡，在貴陽獨斷專行，不把抗清放在心上；李定國卻決心抗清，他在雲南呆了一年，訓練了三萬精兵，加緊製造武器和盔甲，還找來一批馴象師，組成了一支象隊。做好準備工作後，他決定出兵攻打清軍。
公元1652年（清順治九年、明永曆六年）春，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，進攻貴州，命吳三桂由嘉定（四川樂山）出敘州（四川宜賓）進攻川南。兩路夾擊，實現對大西軍的包圍。面對緊迫局勢，李定國要求出兵湖廣，粉碎清兵圍剿。
三月，李定國率步騎八萬和五十頭戰象出徵。臨行前約法五條：不殺人、不姦淫、不搶財貨、不宰耕牛、不放火，有力地保證了軍紀和部隊戰鬥力。
五月，李定國從楓木嶺渡江直取寶慶，消滅清軍五千。
六月，李定國派兵前往祁陽，奪取廣西的門戶全州，準備消滅桂林的孔有德。他兵分三路，由馮雙禮率領左路攻佔全州，張勝率領右路攻打嚴關（廣西興安縣嚴關鄉），自己則率領一路攻打桂林外圍據點，然後三路合擊桂林。大西軍作戰英勇頑強，迅速果斷，很快攻克全州。李定國當機立斷，命令部隊不進入全州，而與自己合兵一處，向嚴關進發。
嚴關位於桂林以北，奪取嚴關就會掐斷通往桂林的通道。六月三十日，清軍來攻嚴關，大西軍奮勇抵抗，死傷無數。
七月初一，孔有德率領精銳再次出擊，但兩軍未戰，大西軍的戰象就撲了過來，清軍馬匹受驚，孔有德戰敗逃跑，大西軍趁勢掩殺。
孔有德獨自逃回桂林，但大西軍又追到桂林，包圍了桂林城。農曆七月初四，大西軍開始攻城，孔有德親自登城防守，明軍亂箭射去，正中了孔有德額頭。孔有德自知走投無路，就砍死了自己的妻兒，然後點了一把火，投到火裡自殺了。
隨即，李定國坐鎮桂林，派遣軍隊出擊，收復了廣西全境。這是南明歷史上前所未有的勝利，李定國從此名震天下。
八月，李定國率軍北上攻打湖南，攻下全州、永州（湖南零陵）。九月，李定國攻打衡州（湖南衡陽），湖南的守將和官員紛紛逃跑，清軍還未趕到，但整個湖南的清軍已全部跑光。李定國在衡州安設官員，休整部隊，準備繼續北上。
同時，李定國命令馬寶率領廣西軍隊東取陽山、連州，佔領粵西北地區。派馬進忠、馮雙禮北取長沙，攻佔常德、嶽州，又命高文貴東進江西，進攻永新、安福、永寧、龍泉，圍攻贛西重鎮吉安。所到之處，無不勢如破竹，短短數月，便收復了兩州十六個郡的近三千裡土地。
李定國的部隊不僅戰鬥力強，而且紀律嚴明。
清軍在湖廣失利，清政府大為震驚，急令明朝降將洪承疇經略湖廣、雲貴、兩廣。
十一月，清廷又派敬謹親王尼堪為定遠大將軍，率領十五萬八旗精兵向長沙進發。在衡陽附近，李定國與尼堪進行了一番戰鬥。李定國先讓明軍佯裝失敗，向後撤退。尼堪驕狂之極，認為明軍不堪一擊，便率領清軍緊追不捨。李定國已經事先埋伏了重兵。待到尼堪的八旗兵進入伏擊圈以後，一聲號炮過後，明軍從四面八方出現，將清軍團團包圍。一番血戰之後，李定國手舉大刀，將尼堪一劈兩半。清軍失去主帥，大敗而逃。大敗滿清八旗勁旅。清軍再也不敢與李定國交戰，狼狽地退往長沙。
桂林、衡州兩場大捷，使得李定國威震華夏。李定國出徵不到一年，就收復了湘、桂，打敗了數十萬清軍。清廷上下，提到李定國的名字就渾身發抖，甚至有人建議，放棄西南各省，與李定國和談，共分天下。
清初學者黃宗羲贊道：「逮夫李定國桂林、衡陽之戰，兩蹶名王，天下震動。此萬曆戊午以來全盛天下所不能有。」
李定國的勝利引起了秦王孫可望的嫉妒，孫可望假意邀請李定國商議國事，企圖加害李定國，李定國識破了他的詭計，只好帶兵離開湖南，返回雲南。孫可望想提高自己的威望，在湖南攻打清軍，結果大敗。
孫可望野心勃勃，想逼迫永曆帝退位。他知道要達到這個目的，必須除掉李定國，於是親自率領十四萬大軍進攻雲南。但是，他的將領們非常痛恨他的分裂活動，雙方交戰時，都站在了李定國一邊，孫可望的大軍也隨之瓦解。孫可望灰溜溜地逃回貴陽，卻遭到留守士兵的反對。走投無路之下，孫可望逃到長沙，向清軍投降。
由於孫可望的叛亂，大西軍和明軍的力量受到嚴重削弱。公元1658年，清軍在投降將領吳三桂、洪承疇的帶領下，分三路進攻雲南、貴州。李定國分三路，都戰敗而返，只得退回昆明。永曆帝和他的幾個親信官員慌忙逃往緬甸。
永曆帝逃往緬甸後，李定國繼續在雲南邊境集結人馬與清軍作戰，準備收復失地。他先後十三次派人去接永曆帝，永曆帝都不敢回來。
1661年12月，吳三桂率領10萬清兵進入緬甸，逼迫緬甸交出永曆帝，將其帶回昆明。永曆帝一到昆明，就被吳三桂用弓弦勒死，至此，最後一個南明政權徹底覆滅。
李定國聞訊，命人為永曆帝發喪，全軍將士穿白衣，李定國披髮徒跣，號誦搶地，雙目血淚，其後悲憤成疾，重病不起。
李定國與大清帝國苦苦抗爭了十幾年，但他的願望沒有實現。臨終前，他對兒子和將士們說：「寧死荒外，勿降也！」