對話專家
馬淑梅教授 中國醫科大學附屬盛京醫院
李曦銘教授 天津市胸科醫院
丁 超教授 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八〇醫院
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李曦銘：心血管疾病合併糖尿病的最新研究進展
一. 心血管疾病合併糖尿病防控形勢複雜、嚴峻
目前，我國心血管疾病合併糖尿病流行現狀嚴峻，不同心血管疾病合併糖尿病的患者比例均大於50%。不僅如此，糖尿病還顯著增加高血壓、冠心病、心衰患者的心血管事件風險，糖尿病合併高血壓加劇心肌損害的發生發展；冠心病合併糖尿病患者更多呈現冠脈瀰漫性病變；心衰合併糖尿病患者，心臟負荷加重，能量代謝受損，會誘發心肌損傷。
二、SGLT-2抑制劑開創心血管疾病合併糖尿病的管理新策略
既往降糖藥物研究顯示，傳統降糖藥物未能改善糖尿病患者的心血管結局，即使強化降糖，心血管結局也不盡理想。為改善這一狀況，SGLT-2i應時而生，開啟心血管全病程管理「心」策略。
與傳統口服降糖藥相比，SGLT-2i有明確心血管獲益
諸多研究顯示，SGLT-2i降糖療效好，具有明確的心血管獲益以及腎臟獲益，且安全性良好，兼顧多重危險因素管理。
中國2型糖尿病防治指南(2017版)推薦，SGLT-2i配合二甲雙胍進行二聯治療。
SGLT-2抑制劑類藥物降低糖化血紅蛋白（HbA1c）0.5%-1.0%，單獨服用不增加低血糖風險，可降低體重、降低收縮壓、降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白膽固醇。
SGLT-2抑制劑可作為二甲雙胍治療不佳的2型糖尿病患者二聯治療藥物。
SGLT-2抑制劑臨床合理應用中國專家建議指出，SGLT-2抑制劑類藥物降糖療效確切，無低血糖風險，減輕體重，降低血壓，可能有心血管及糖尿病腎病保護作用，滿足了當前糖尿病治療中部分未被滿足的要求。
三、SGLT-2抑制劑最新研究進展不斷引領指南變遷
SGLT-2i創新了排糖機制，可實現快速安全降糖。選擇性地抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收；通過排除糖尿，使血糖下降，可直接緩解葡萄糖毒性；不依賴於胰島素，對難治性2型糖尿病患者也有療效。除此之外，達格列淨也給患者帶來了心血管獲益。
一項隨機、雙盲研究，納入HbA1c 7.0-10.5%初始治療的中國二型糖尿病患者，評估達格列淨單藥治療的療效。結果顯示，使用達格列淨治療1周，顯著降低空腹血糖接近1.5 mmol/l。
另有研究顯示，達格列淨能夠實現滲透性利尿，減少體液容積，降低心臟前後負荷。
DECLARE-TIMI 58研究是一項多中心隨機雙盲、安慰劑對照、III期心血管結局研究。納入17160例2型糖尿病患者，在標準治療基礎上每天加用達格列淨10 mg或安慰劑，隨訪4.5年。主要終點是心血管死亡，心梗或缺血性卒中的複合終點；以及心血管死亡或心衰住院的複合終點。次要終點是腎臟複合終點及全因死亡。
結果顯示，達格列淨首要終點取得優效效果，實現心血管死亡或心衰住院風險降低17%，MACE風險呈下降趨勢。同時實現腎臟硬終點事件風險降低47%，心腎複合硬終點事件風險降低24%。
此外，達格列淨顯著降低心梗人群MACE風險16%，降低再梗風險22%。
DECLARE研究亞組分析比較了達格列淨在慢性射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）人群或非HFrEF人群中相對於安慰劑的心血管安全性。主要終點為心血管死亡和心衰住院組成的複合終點。結果顯示，達格列淨顯著降低所有人群心衰再入院風險，對射血分數降低的心衰人群，達格列淨顯著降低心血管死亡風險。
心血管死亡與心衰住院風險
DECLARE研究五年隨訪力證達格列淨總體安全性良好，不增加低血糖、截肢和骨折風險。
一項真實世界研究顯示，與傳統降糖藥相比，達格列淨顯著降低心衰住院，主要心血管不良事件和全因死亡風險。
另外一項大規模多中心回顧性研究顯示，在2型糖尿病合併房顫患者中，SGLT-2i可使心肌梗死風險降低11％。
此外，DECLARE研究人群中60%是處於心血管風險更早期的患者，故提示達格列淨在更廣泛早期人群實現心獲益，早使用，早獲益。
DAPA-HF研究結果顯示，達格列淨顯著降低心血管死亡或心衰惡化風險達26%。心血管死亡風險、心衰惡化風險分別降低18%和30%。無論是否合併糖尿病，達格列淨均顯著降低心血管死亡或心衰惡化風險。
由於SGLT-2i安全性較好，因此被國內外權威指南推薦用於心血管疾病合併2型糖尿病的治療。
2019年急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）診斷和治療指南推薦SGLT-2i用於STEMI合併糖尿病的管理。
2020年ADA指南指出，當合併高危因素、ASCVD、心衰或慢性腎臟病時，SGLT-2i應作為優選。
2019年ESC/EASD指南中，SGLT-2i超越二甲雙胍成為2型糖尿病合併ASCVD或心血管高危/極高危患者首選單藥。
2019年慢性心力衰竭基層診療指南推薦，對於基礎治療後仍有症狀的HFrEF患者，加用達格列淨治療，以進一步降低心血管死亡和心衰惡化風險。
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2
丁超：從新循證看心衰治療格局變化
資料顯示，過去15年間，中國心衰患病率增加44%，患者生存率下降，並且目前心衰標準治療仍無法完全滿足治療需要。
一、DAPA-HF 1周年，引領治療新循證
1、死亡和住院風險的減少
DAPA-HF研究評估了SGLT-2i達格列淨用於HFrEF患者的療效。4744例LVEF≤40％患者在標準治療基礎上，隨機接受達格列淨10 mg或安慰劑治療，主要終點是心血管死亡、因心衰入院或因心力衰竭緊急就診構成的複合終點，平均隨訪18.6個月。結果顯示，達格列淨顯著降低主要終點風險達26%，降低心血管死亡風險、心衰住院風險分別為18%和30%。
此外，研究還顯示，不論患者是否合併糖尿病，達格列淨均能顯著降低主要終點風險，證實了使用達格列淨獲益的心衰人群較廣泛。
DAPA-HF亞組研究證實，達格列淨在各個不同背景治療組降低心血管死亡、心衰住院或心衰緊急就診風險的趨勢一致。
DAPA-HF研究探索性分析顯示，在非2型糖尿病人群中，達格列淨可降低糖尿病發生率達32%。
2、改善健康狀況：症狀、功能與生活質量
堪薩斯城心肌病患者生活質量量表（KCCQ）用於心衰患者生存質量和症狀的評價，2019年AHA年會發表的DAPA-HF亞組結果顯示，達格列淨顯著改善心衰症狀、改善功能受限、提高生活質量。
DAPA-HF作為近5年來首次證實藥物治療可降低心衰死亡率的研究，提示了在標準治療基礎上，達格列淨顯著降低心衰患者心血管死亡或心衰惡化風險，糖尿病和非糖尿病患者獲益一致。
二
、S
GLT-2i開創心衰治療新格局
EMPEROR-Reduced研究評估恩格列淨對伴有或不伴有2型糖尿病的慢性HFrEF患者的療效。該研究共入選3730名慢性HFrEF的患者（伴或不伴有糖尿病），在心力衰竭標準治療的基礎上加用10 mg恩格列淨（每日一次）或安慰劑。主要終點是心血管死亡或心衰住院構成的複合終點。
結果顯示，恩格列淨降低患者心血管死亡或心衰住院風險達25％，降低首次和復發性心衰住院風險30％。進一步夯實SGLT-2抑制劑在心衰治療中的地位。
值得注意的是，DAPA-HF 與EMPEROR-Reduced研究在降低主要終點方面的作用相似，而在次要終點，心血管死亡等方面EMPEROR-Reduced研究未呈現出統計學的顯著下降，考慮是不同研究的受試者基線特徵存在一定差異所致。
基於上述循證證據，國內外相關指南相繼發布，開啟了達格列淨引起心衰治療的新局面。