警惕抗菌藥物濫用！
邀請函
今天《呼吸藥總結》的內容和以往呼吸類藥物的總結不太一樣哦，以往我們對藥物總結以圖表、思維導圖的形式整理給大家，但是也有讀者反饋說，雖然整理的內容不錯，而一到臨床上就又反應不過來了。基於此，《呼吸藥總結》在原有藥物總結的基礎上，增加藥物思維的訓練，幫助大家更好的在臨床工作~
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今天帶來的開篇內容是——急性上呼吸道感染的抗菌藥物治療原則
讓我們一同尋找最終答案吧~
抗菌藥物的耐藥可謂是「當今全球面臨的最緊迫的公共衛生問題之一」。因此遏制細菌耐藥，離不開所有人的支持。儘可能的保證抗菌藥物的有效性，促使我們需要更加精準的使用抗菌藥物。
小試牛刀
男性 28 歲，因發熱咽痛 2 天就診，原有多次化膿性扁桃體炎史。查體：體溫 39.2 ℃，咽充血，扁桃體II度腫大伴白色滲出，心肺聽診正常。查血常規示：白細胞（WBC）、中性粒細胞（N）、C反應單白（CRP）升高，單核細胞絕對值正常，藥物過敏史：無。以下哪種抗菌藥物最為推薦？
A. 左氧氟沙星 0.1 g po tid
B. 莫西沙星 0.4 g po qd
C. 阿莫西林 500 mg po q12h
D. 依託紅黴素500 mg po tid
嚴格上講急性上呼吸道感染≠急性細菌性上呼吸道感染
附表1：急性上呼吸道感染情況
感染性疾病中抗菌藥物的經驗性治療很普遍，經驗性治療不是個人的經驗治療，也不是用藥習慣的治療；而是根據抗菌藥物依據其體外抗菌活性、藥動學參數、不良反應發生率、臨床應用效果、細菌耐藥性以及藥物供應、價格等方面來評定不同微生物感染和感染性疾病的首選藥物和可選藥物，也是推測最可能的病原進行的經驗性治療。
明確感染診斷和感染的部位，了解常見的病原菌，就如同我們擁有了做菜的原材料，想做出美味的菜餚是離不開用心的烹飪，調料的選用（合理選藥）、火候的掌握（合理用藥）、擺盤的裝飾（經濟承受能力）、食客口味的喜好（機體耐受程度）……只有每一步都用心，才能做出美味的菜餚（滿意的治療方案）。
根據表1中，不難看出，急性細菌性上呼吸道感染的最常見病原菌A組溶血性鏈球菌（細菌性咽炎及扁桃體炎）。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌（細菌性中耳炎/鼻竇炎）。針對這些病原菌選擇合適的藥物，合理使用即可。
急性細菌性咽炎及扁桃體炎
針對溶血性鏈球菌首選藥物青黴素。可用青黴素G，也可肌內注射液普魯卡因青黴素或口服青黴素V，或口服阿莫西林。青黴素過敏可口服對溶血性鏈球菌敏感的氟喹諾酮類。其他可選藥有口服第一代或第二代頭孢菌素。
這裡大家要明確一點，首選青黴素！不是青黴素類。阿洛西林、美洛西林、哌拉西林，替卡西林等，這些抗假單胞菌的青黴素類藥物，針對一些G+菌的抗菌活性並不優於青黴素，因此不作為單純的革蘭陽性菌感染治療藥物。
很多人擔心年過九十高齡的青黴素耐藥率問題如何呢？
圖1 2019年CHINET數據-溶血性鏈球菌對抗菌藥物耐藥率（%）
根據2019CHINET數據來看，青黴素對溶血性鏈球菌目前還是很優秀的。
反觀克林黴素、紅黴素，曾經比較常用的藥物在耐藥率上出現了大問題。因此在選擇紅黴素等大環內酯類的藥物應用應參照當地藥敏情況。
表2：可選的青黴素類藥物使用方法
苄星青黴素可用於依從性差，難以完成全療程的患者。
由於溶血性鏈球菌感染後可發生非化膿性併發症（急性風溼熱和腎小球腎炎），因此抗菌治療以清除病灶中細菌為目的，療程需10天。
抗菌藥物使用不能過於激進但也不能過於保守，明確溶血性鏈球菌感染一定要足療程，臨床中經常會出現因怕抗菌藥物使用強度（DDD）超標而不敢足療程使用，合理用藥不是讓數據好看，而是讓抗菌藥物真正的合理使用，有時該用不用也是濫用。
急性細菌性中耳炎/鼻竇炎
由於常見病原菌類似，因此病原治療相同。均以覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌抗菌治療。
通常口服阿莫西林即可，值得注意的是產酶問題，流感嗜血桿菌10%~40%的菌株產β-內醯胺酶，卡他莫拉菌約90%菌株產β-內醯胺酶，如果當地產酶菌株多見，可口服阿莫西林/克拉維酸。
在急性中耳炎/鼻竇炎的治療中，由於皮試的原因，其實阿莫西林應用的也並不多，常開具的藥物一般是頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢呋辛等二代頭孢菌素類藥物，不知各位是否覺得這些藥不太給力呢？
接下來重點講一下肺炎鏈球菌，首先肺炎鏈球菌≠溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌也是常說的肺炎球菌，目前分青黴素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP）、青黴素不敏感和耐藥的肺炎鏈球菌（PISP＆PRSP）。
肺炎鏈球菌含6種青黴素結合蛋白PBPs（1a，1b，2a，2b，2x和3）。
當PBP2x、PBP2b和PBP1a的變化可造成肺炎鏈球菌青黴素耐藥，而頭孢菌素耐藥僅僅需要PBP2x和PBP1a發生改變。
我國肺炎鏈球菌對口服青黴素耐藥率達24.5%~36.5%，對二代頭孢菌素耐藥率為39.9%~50.7%，即便不考慮耐藥問題，這些口服頭孢菌素自身對青黴素敏感的肺炎鏈球菌效果也要稍差一些，所以口服時的效果一般。
那麼青黴素耐藥的肺炎鏈球菌檢出率高嗎？根據2018年全國細菌耐藥監測（CARSS）數據來看，按非腦膜炎（靜脈）折點統計，PRSP全國檢出率平均為1.8%，全國地區間差距較大。
圖2 2018年CARSS數據-全國不同地區青黴素耐藥肺炎鏈球菌檢出率
青黴素敏感肺炎鏈球菌：可選用青黴素、阿莫西林、氨苄西林。
用藥3天無效時則應考慮耐青黴素肺炎鏈球菌感染的可能，此時可選用大劑量的阿莫西林/克拉維酸口服或者頭孢曲松靜脈滴注。
青黴素不敏感肺炎鏈球菌：可選用頭孢曲松/噻肟，呼吸氟喹諾酮類。
青黴素過敏選擇什麼藥物呢？
建議選用左氧氟沙星，按原研藥標準的用法用量使用0.5g po qd，如說明書不支持，又怕承擔超說明書用藥風險，則避免使用。
為什麼沒有基層常用的紅黴素、阿奇黴素、克林黴素呢？
主要還是源於耐藥的問題，在圖1中，我們可以看到紅黴素和克林黴素對A組溶血性鏈球菌的耐藥率分別是92.1%和86.9%，因此以A組溶血性鏈球菌常見的細菌性扁桃體炎/咽炎是不推薦使用的。
其次是細菌性鼻竇炎/中耳炎中，克林黴素本身對嗜血桿菌和莫拉菌屬抗菌活性不佳。紅黴素等大環內酯類藥物對肺炎鏈球和流感嗜血桿菌療效有限，且不優於青黴素。
同時這三種藥物對肺炎鏈球菌耐藥問題都很嚴重，根據2003-2005年全國多中心成人CAP調查結果顯示：我國肺炎鏈球菌對大環內酯類藥物的耐藥率為63.2%~75.4%。
城市三級醫院多中心成人社區獲得性呼吸道感染病原菌耐藥性監測（CARTIPS）結果表明，肺炎鏈球菌對阿奇黴素的耐藥率高達88.1%~91.3%（最低抑菌濃度MIC90為32~256 mg/L），對克拉黴素耐藥率達88.2%。這三個藥並不是絕對不能用，只是使用時應參照當地藥敏情況來選用。
圖3 2019年CHINET數據-非腦膜炎肺炎鏈球菌對抗菌藥物敏感性（%）
根據圖1和圖3，如果青黴素不過敏，對於細菌性咽炎/扁桃體炎，真的是強烈安利口服青黴素或阿莫西林；細菌性鼻竇炎/中耳炎，考慮到流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌產酶問題，可選阿莫西林克拉維酸鉀。青黴素（不是所有青黴素類藥物）對溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌非常優秀，俗話說得好：「好吃不貴，經濟實惠」。
知識點
口服阿莫西林/克拉維酸配比很多，有2:1、4:1和7:1等等，實際相對標準的是7:1的配比，即875 mg的阿莫西林與125 mg的克拉維酸，對於常見的細菌性上呼吸道感染，阿莫西林875 mg，po，q12h亦可。
反觀2:1的複方製劑，阿莫西林250 mg與克拉維酸125 mg，若要保障阿莫西林的用量則需額外加服普通阿莫西林，或直接增加複合製劑用量，與此同時克拉維酸的用量也會增加，但是在每日2次的治療方案中，克拉維酸的用量越小，腹瀉的發生就越少。而且對阿莫西林/克拉維酸發生的速髮型過敏反應的患者，1/3是對克拉維酸過敏。
理論上青黴素是首選，但實際使用起來相對比較麻煩，首先口服青黴素類也必須皮試陰性後方可使用。藥師也要為臨床醫生的難處多加考慮，開一盒口服藥，還必須讓患者去挨一針，皮試陰性還好，皮試陽性挺容易引起糾紛的。
其次是青黴素使用頻次的問題，如果是一些連飯都不能按時吃的患者又如何能保證他們服藥頻次呢？不能保證最小抑菌濃度維持的時間只會加速耐藥。所以有時候藥師在點評處方時也要對醫生多一些理解。但這不是在提倡非首選青黴素，有條件的情況下一定要優先選用既安全又經濟的青黴素。
最後分享一個抗菌藥物濫用的案例。我姐因上呼吸道感染去診所就診，化驗結果出來後，醫生還明確和我姐交待了是病毒感染，但仍然開具了3天的頭孢哌酮舒巴坦+克林黴素靜脈滴注，同時口服羅紅黴素，並解釋稱這次感冒都「輸」這些，效果好。
實際上對於非細菌性引起的上呼吸道感染，原則上對症治療即可，一般選用鼻血管收縮劑（偽麻黃鹼）、具有鎮靜作用的抗組胺類藥（苯海拉明、曲普利啶、氯苯那敏等）、抗膽鹼藥（異丙託溴銨鼻噴劑）、解熱鎮痛藥（對乙醯氨基酚等）。對非細菌性上呼吸道感染抗菌藥是無效的，但這卻是濫用的主要原因之一。
講了這麼多只是想呼籲大家不要濫用抗菌藥物，明確細菌感染指徵再使用抗菌藥物，不要生病就用抗菌藥物，有條件就輸液，感覺「嚴重」就超廣譜全覆蓋。
所以開篇那個案例大家有心目中的最佳答案了嗎？歡迎留言討論，也可進群討論。
參考資料：
[1] 抗菌藥物臨床應用指導原則：2015年版/《抗菌藥物臨床應用指導原則》修訂工作組主編.—北京：人民衛生出版社，2015
[2] 國家藥典委員會，中華人民共和國藥典臨床用藥須知化學藥和生物製品卷（2015年版）：中國醫藥科技出版社2017.9
[3] 陳新謙新編藥物學/陳新謙，金有豫，湯光主編.—18版.—北京：人民衛生出版社，2018
[4] 熱病——桑福德抗微生物治療指南：新譯第48版/（美）戴維·吉爾伯特（David N.Gilbert）等主編；範洪偉主譯.—北京:中國協和醫科大學出版社，2019.5
[5] 國家抗微生物治療指南/國家衛生計生委醫政醫管局，國家衛生計生委合理用藥專家委員會組織編寫.—2版.—北京：人民衛生出版社，2017
[6]《ABX指南——感染性疾病的診斷與治療》,《Johns Hopkins POC-IT ABX Guide》中文版,作者:巴特利特 (Bartlett J.G.)、奧威特 (Auwaerte P.G.),主譯:馬小軍、徐英春等,科技文獻出版社
[7]中華醫學會呼吸病分會. 中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）.中華結核和呼吸雜誌，2016；39（4）：253-279.
[8]全國細菌耐藥監測網（CARSS）2018年全國細菌耐藥問題監測報告（簡要版）2019.11.19
[9]CHINET中國細菌耐藥監測結果（三級醫院2019年）2020.2.22
本文首發：醫學界呼吸頻道
本文作者：放蕩不羈藥匣子
責任編輯：施小雅
版權申明
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