科學家發現與帕金森病高度相關的蛋白結構,或將開啟帕金森研究新時代

2020-12-23 澎湃新聞

科學家發現與帕金森病高度相關的蛋白結構，或將開啟帕金森研究新時代

2020-08-25 18:44 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

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作者：Cathy

導言：帕金森氏病（PD）是影響人體運動，目前進展最迅速的進行性神經系統疾病，且尚無治癒方法。在疾病初期，有的患者可能只是一隻手表現出微弱的震顫，而隨著疾病的進展，患者甚至難以走路和說話。據統計，全球有超過1000萬人受到PD的影響，它是僅次於阿爾茨海默氏病的第二大常見神經退行性疾病。

帕金森氏病的特徵是特定的蛋白質 「錯誤摺疊」並變性失活，而其中，α-突觸核蛋白（αS）是目前PD研究人員關注的重點，它是一種在人腦中含量豐富的蛋白質，也存在於其他身體組織中，如心臟、肌肉和腸道。通常情況下，αS呈現出波浪狀的結構，但在帕金森氏症中，αS蛋白錯配形成一個具有毒性的團塊或聚集體，稱為「路易體」，而「路易體」正是帕金森氏病的微觀標誌物。

近日，有科學家研究了在磷脂存在下αS如何錯誤摺疊，同時他們還觀察到了一系列以前從未見過的錯摺疊蛋白質結構。這一發現或許標誌著帕金森研究的一個新時代的開始。

該研究由英國巴斯大學的生物學和生物化學系教授喬迪·梅森（Jody Mason）博士領導，並於8月19日發表在《自然合作期刊》-帕金森氏病（npj Parkinson's Disease），題為「A series of helical α-synuclein fibril polymorphs are populated in the presence of lipid vesicles」

目前，關於αS 結構及其在帕金森氏病中作用的相關研究有很多，但是實際上所有的研究都是在實驗室試管中進行的，比如從細菌中純化蛋白質並進行分離研究。這類研究常常忽略了這樣一個事實，即在活的大腦中，αS纖維是在「磷脂」的存在下形成的，磷脂是構成細胞膜的重要肪質，在活細胞的結構和新陳代謝中都起著至關重要的作用。

因此，喬迪·梅森教授和他的團隊研究了在磷脂存在下αS如何錯誤摺疊。結果他們發現了一系列以前從未發現過的錯誤摺疊的蛋白質結構。這些錯誤摺疊的αS纖維比以前報導的要大，並形狀各異：有扁平帶狀、長長的波浪螺旋狀、以及更緊湊更大的結構。

αS與DMPS脂質泡孵育後形成多種大型的原纖維晶型（這些結構是由100μMαS在30℃下200μM的DMPS脂質泡在190 h內聚集而成的）

研究人員使用透射電子顯微鏡（TEM）觀察到了這些結構，並發現在脂質囊泡存在下，會形成的更大的宏裝配體。此外，他們還發現，特定的膜相互作用在觸發αS從可溶性形式轉變為聚集形式方面發揮關鍵作用。

梅森教授說：「我們知道，這些錯誤摺疊的蛋白質與帕金森氏症密切相關。更重要的是，α-突觸核蛋白在神經傳遞和細胞信號傳遞中起著重要作用。鑑於其與腦細胞膜的相互作用，在磷脂存在下發現的這些結構可能對我們尋找致病形式的蛋白質具有深遠意義。」

研究人員表示：「通過加深我們對腦細胞內蛋白質的潛在不同結構的理解，這項研究有助於為開發阻止帕金森氏症進展的潛在治療方法鋪平道路。」

參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-unique-protein-key-parkinson-disease.html

【2】https://www.genengnews.com/news/parkinsons-disease-treatment-may-be-unlocked-by-protein-structures/

【3】https://www.nature.com/articles/s41531-020-00122-1

原標題：《【Nature合作刊】突破！科學家發現與帕金森病高度相關的蛋白結構，或將開啟帕金森研究新時代！》

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