「癌症的銀色子彈」!格列衛是如何被研究出來的?

2021-02-18 創新重慶

上映首日

票房就破了三億

不論是知乎微博還是朋友圈

都被《我不是藥神》全方位刷屏

其實

這個事情中精彩的遠遠不止故事本身

 光電影中的這個藥:格列衛

就值得我們探討一番

讓我們先把時鐘撥回到100年前。當時的科學家們對癌症知之甚少,主流學界也簡單地把癌症歸因於病毒感染或是環境因素。但一名叫做西奧多·勃法瑞(Theodor Boveri)的科學家卻不這麼看。

以目前對癌症的理解,我們不難發現,西奧多百年前的假設竟如此富有前瞻性。但他的靈光一閃實在太過超前了——限於科研能力的局限,直到1921年,科學家們還相信人類的基因組裡有48條染色體。可以想像,西奧多那不合時宜的天才想法,註定無法得到時代的驗證與認可。

在1960年,當時一位著名的學者更是在大量分析後斷言,在絕大部分的人類腫瘤細胞中,染色體都是正常的。

然而,同年刊登在《科學》雜誌上的一篇論文,卻給癌症研究領域帶來了一場地震。

1956年,彼得·諾維爾(Peter Nowell)加入了賓夕法尼亞大學病理系,主攻白血病和淋巴瘤的研究。

「當時我對染色體一竅不通,」彼得在多年後的一次採訪中回答為何要觀察染色體:「我只是覺得不該把它們棄之一旁。」

彼得的好奇心很快帶來了收穫。沒過多久,他與研究生一起發現了一個有趣的現象:在慢性骨髓性白血病(CML)患者的癌細胞中,第22號染色體明顯要更短。

研究人員們敏銳地意識到,這個染色體異常,或許就是此類慢性白血病的潛在病因。後續研究中,研究人員們進一步觀察了7名白血病患者的染色體,每一名都帶有短小的22號染色體。在接下來的幾年中,彼得和他的同事們接連發表多篇論文,向全世界宣告他們的發現。

整個癌症研究領域為之震動!為了表彰賓夕法尼亞大學做出的這一重要發現,患者體內異常的22號染色體也被命名為「費城染色體」。

費城染色體的發現是白血病研究領域的一個重要突破,但卻不是終點。相反,它連新藥研發道路上邁出的第一步都算不上。光靠染色體異常這一現象,我們依然不知道背後的致病機理。

1973年,珍妮特·羅利(Janet Rowley)教授在彼得的發現基礎上,又前進了一層。她的團隊發現,費城染色體之所以短,是因為發生了染色體的易位——人類的9號染色體與22號染色體發生了一部分的交換,讓22號染色體短上那麼一截。

為了找到這個致癌機理,我們又等待了10年的時間。

當研究人員們將融合基因導入小鼠的體內後,小鼠果然出現了致命的白血病症狀。這個發現也最終證實,BCR與Abl兩條基因的融合,是此類白血病的根本原因。而這一發現距離彼得在1960年發表的論文,已經過去了整整30年。

在上世紀80年代末,Ciba‑Geigy公司(現屬於諾華集團)的科學家們啟動了一系列尋找蛋白激酶抑制劑的項目。研究人員們發現一種2-苯氨基嘧啶(2-phenylamino-pyrimidine)的衍生物展現出了成藥的潛力,能同時抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶與酪氨酸激酶。

它為新藥研發人員們提供了一個研發的起點。

經過一系列的設計與修飾,這款分子彰顯出了極高的特異性抑制能力。只要細胞表達BCR-Abl蛋白,其生長就會被這款分子抑制。研究人員相信是時候將它推進到下一階段了。這款分子的代號是CGP57148B,後來有了一個更為響亮的名字——伊馬替尼(imatinib)。

在小鼠實驗中,研究人員們進一步優化了這款分子的療程和劑量。這些小鼠接受了為期11天的治療,每天使用3次藥物。

有三分之二(8/12)的小鼠在接下來的200天裡,都沒有出現疾病復發。這些積極數據,也終於將伊馬替尼帶到了人體試驗的門前。

1998年6月,伊馬替尼迎來了歷史性的一天——它終於進入了人體試驗階段。在這項1期臨床試驗中,研究人員們的主要目的,是尋找最大耐受劑量,探索這款藥物的安全性。研究招募了一群經過治療,但病情依舊嚴重的患者,並讓他們接受每日伊馬替尼的口服療法。研究表明該藥物不但耐受良好,而且有著堪稱奇蹟般的療效:接受300mg劑量的54名患者中,有53名出現了血液學上的完全緩解。

1999年啟動的2期臨床試驗再次驗證了1期試驗中觀察到的積極療效。更為可喜的是,這些療效看來相當持久:在治療的一年半後,患者的無進展生存率依然達到了89.2%。基於其出色的治療效果,美國FDA在2期臨床試驗後,就加速批准這款新藥問世,治療慢性骨髓性白血病。而這款藥物的產品名,就是我們所熟知的格列衛。

在格列衛誕生前,只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在確診後活過5年。格列衛將這一數字從30%提高到了89%,且在5年後,依舊有98%的患者取得了血液學上的完全緩解。

 這小小的毫不起眼藥片   

    活生生把白血病人的5年存活率從原來的不到30%

    一下子提高到將近90%!

    且5年後幾乎接近100%的病人獲得了血液緩解

    格列衛被時代周刊甚至稱為「癌症的銀色子彈」

    大家都知道銀色子彈射殺的是狼人

    狼人代表著惡毒和無法消滅,格列衛的地位可見一斑

為此,它也被列入了世界衛生組織的基本藥物標準清單,被認為是醫療系統中「最為有效、最為安全,滿足最重大需求」的基本藥物之一。

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