食管癌是危害人類健康的重要惡性腫瘤之一，根據中國國家癌症中心的報告，食管癌發病率位居我國男性惡性腫瘤發病率第 4 位，女性為第 3 位。食管鱗狀細胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是最常見的食管惡性組織學類型，在發展中國家發病率較高，其中一半以上的ESCC病例發生在中國。目前ESCC 的治療方式主要為手術和聯合放化療，不幸的是，超過50％的晚期ESCC病例不能充分緩解，大多數患者死於復發性癌症。許多研究表明腫瘤幹細胞在 ESCC 的治療抵抗和復發中可能起到重要的作用。
2020年5月12日，空軍軍醫大學王哲、張健研究組與桂林醫學院朱峰研究組合作在The Journal of Clinical Investigation在線發表了題為Ribosomal S6 protein kinase 4 promotes radioresistance in esophageal squamous cell carcinoma的研究論文。在該項工作中，研究人員發現核糖體S6蛋白激酶4（ribosomal S6 protein kinase 4，RSK4）是促進ESCC腫瘤乾性和放療抵抗的重要分子，深入揭示了RSK4調節ESCC腫瘤乾性和放療抵抗的分子機制並提供了潛在的治療策略。
在這項研究中，研究人員利用包含多種腫瘤和正常組織的組織晶片檢測RSK4在多種腫瘤中的表達水平，發現RSK4在食管鱗癌中顯著高表達。進一步研究發現RSK4在ESCC腫瘤幹細胞中富集並且與患者放療抵抗和不良預後相關。功能研究證實，RSK4可顯著增強ESCC細胞的腫瘤乾性和放療抵抗。機制分析發現，ΔNp63α（p63在ESCC中的主要亞型，在腫瘤乾性維持中發揮重要作用）能夠轉錄激活RSK4的表達，RSK4通過直接磷酸化GSK-3β Ser9位點促進β-catenin入核激活Wnt信號通路，最終促進了ESCC的腫瘤乾性和放療抵抗。
利用裸鼠和PDX移植瘤動物模型進一步發現，RSK4的小分子抑制劑BI-D1870確實能有效地抑制ESCC細胞的腫瘤乾性，並且提高放療敏感性。該研究揭示了ΔNp63α-RSK4-GSK-3β信號軸在ESCC腫瘤乾性和放療抵抗中的重要調控作用，並提示RSK4可能是通過抑制腫瘤幹細胞治療 ESCC的重要靶點，對於臨床解決ESCC治療抵抗和復發的難題具有重要意義。
據悉，該項工作由空軍軍醫大學王哲、張健課題組和桂林醫學院朱峰課題組合作完成。李明陽講師為論文的第一作者，王哲教授、張健教授和朱峰教授為論文的共同通訊作者。該研究得到陸軍軍醫大學卞修武院士、王巖教授、時雨副教授、空軍軍醫大學聶勇戰教授、吳開春教授、石梅教授、華東理工大學李洪林教授、西安交通大學徐峰教授、貴州中醫藥大學Dezhong Joshua Liao教授以及美國西北大學Hui-Ping Liu教授的指導和幫助。
原文連結：
https://www.jci.org/articles/view/134930