公元15世紀在哥倫布發現美洲大陸後，這塊被歐洲殖民者形容為充滿了黃金的大陸上生活居住著數千萬的印第安原住民。限於當時的技術條件，歐洲殖民者很難一下子將大量軍隊和移民運到美洲，建立穩固的殖民地。
哥倫布發現美洲新大陸，這對尚處於黑暗中世紀末期的歐洲來說是個天大的利好消息，但是對美洲原住民來說，卻是一場不折不扣的滅頂之災
1520年，西班牙殖民者為了奪取土地和黃金，終於按捺不住，對印第安人發動了武力攻擊。西班牙人的入侵遭到了當地人的激烈反抗，著名的殖民者科特斯率領的殖民軍曾被阿茲特克人擊敗，戰鬥中一個曾經患有天花的西班牙人被打死。此後，天花就開始在毫無抵抗力的阿茲特克人中爆發式地流行。兩周之內，阿茲特克軍隊就土崩瓦解了，使得西班牙殖民軍很快就佔據了上風。1521年，在被西班牙殖民軍包圍的阿茲特克首都中，天花使得城內的人口從原來的30萬銳減到15萬，即使活著的人也大多染病不起，奄奄一息。終於城池被殖民軍攻陷，美洲最古老的文明之一阿茲特克王國被滅亡了。
展示西班牙殖民軍俘虜印加帝國國王的油畫，在徵服美洲的過程中，疫病起到了遠比刀劍和槍炮更大的作用
另外一個西班牙殖民者皮薩羅在侵入南美的印加帝國之前，天花病毒已經比他先到了那裡，給當地的印第安人沉重的打擊，甚至還引發了一場印加人之間內戰。當皮薩羅踏上印加帝國疆土時，發現了大片的無人區，連群山中的堡壘都無人守衛，這使得他那只有200人的殖民軍所向無敵，很快就徵服了印加帝國。
西班牙人所到之處，屠殺和掠奪成為常態，當然還有更致命的疫病
進入17世紀後，歐洲的殖民者來到了北美，於是那裡的印第安人也開始遭受瘟疫重創。1620年，英國殖民者將發現普利茅斯定居點附近的土地幾乎荒蕪，一兩年前的瘟疫使麻薩諸塞沿海的印第安人十室九空。一名英國清教徒英克裡斯馬瑟在數十年後回顧這段歷史時仍然不無沾沾自喜地稱："印第安人開始不斷地騷擾他們已經賣給英國人的領土的邊境，但是上帝通過在印第安人中傳播天花，結束了這場衝突。"於是北美肥沃的土地就這樣兵不血刃地被歐洲殖民者佔領了。
反映印第安人在瘟疫中大量死亡的畫作
1763 年，英國殖民者入侵加拿大，遭到當地印第安人的激烈反抗，英軍舉步維艱。在這種情況下，英軍不得不另外想辦法。1763 年3 月，英軍駐北美總司令傑佛裡·阿默斯特爵士寫信給當時正在今天的俄亥俄和賓夕法尼亞地區進攻印第安部落的亨利·博克特上校，他建議："能不能設法把天花病菌引入那些反叛的印第安部落中去？在這時候，我們必須用各種計策去徵服他們。"於是博克特命令自己的部下，從醫院裡拿來了天花病人用過的毯子和手帕，上面沾染了天花病人皮膚黏膜排出的病毒。
殖民者向印第安人"饋贈"禮物，這些包藏禍心的"禮物"將給這些毫無防備的印第安人帶去滅頂之災就這樣，帶頭抵抗侵略者的兩名印第安人首領，忽然收到了來自英國人的"禮物"——毯子和手帕。印第安人在收下之後，沒過多久，部落裡的許多人便陸續得病，失去了戰鬥力，還有許多人因病而亡，英國人達到了不戰而勝的目的。
英軍與北美印第安人交戰的油畫，在戰鬥中陣亡的印第安人甚至不及瘟疫造成死亡人數的零頭
英國學者伊恩·珍尼佛·格雷恩的流行病學著作《天花的歷史》一書，引述了英國第一位公共衛生官員約翰·西蒙的報告，稱在歐洲人開始向西探險後，僅在墨西哥，人口就銳減了3500萬。據不完全的統計，美洲原住民在歐洲人及其後裔的殖民徵服和殖民統治下，人口減少了數千萬甚至近億，這是史學界公認的事實。這種人類歷史上空前的種族滅絕，其規模遠遠超過了歷史上任何一次大屠殺和種族滅絕。