記者 黃景源
在全球範圍內，每年約有150萬個單純皰疹病毒性角膜炎復發案例，造成至少4萬人失明。
單純皰疹病毒（HSV）是人類最常見的病原體，在人群中的感染極為普遍。無疫苗可用，無藥物根治，使其成為至今仍未被攻克的醫學難題。
現在，這一醫學難題有了突破口。
近日，上海交通大學系統生物醫學研究院教授蔡宇伽和復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院副主任醫師洪佳旭通力合作，在基因編輯治療領域取得重大突破。
繼2021年1月4日《自然-生物醫學工程》（Nature Biomedical Engineering）發表該研究團隊相關成果後，北京時間1月12日凌晨，《自然·生物技術》（Nature Biotechnology）雜誌也發表了相關成果和操作技術。
據了解，HSV根據抗原特性不同可分為HSV-1和HSV-2兩種血清型，HSV-1的感染可引起多種疾病。若眼角膜被HSV-1感染，會引起皰疹性基質性角膜炎（HSK），這是導致感染性失明的首要原因。
部分病毒性角膜炎患者能通過接收角膜移植恢復透明，但危機並未解除。
HSV-1在角膜上皮原發性感染並生產複製後，會沿逆行方向通過眼神經到達三叉神經節。在那裡，它們建立了一個病毒貯庫。一旦重新激活，疾病便會復發和惡化。在全球範圍內，估計每年有150萬個角膜HSV復發案例，至少造成4萬人失明。
如何在保證安全的基礎上，直接降解病毒的基因組，甚至從根源上「剔」除潛伏的HSV ？
蔡宇伽與洪佳旭的研究團隊，通過將利用基因編輯和遞送技術的融合，發明了全球首創的原創性基因治療遞送載體——類病毒體-mRNA。
蔡宇伽介紹稱，作為一種慢病毒載體，它可以高效感染幾乎所有的細胞，而其中的非病毒成分mRNA又具備瞬時性的特點。
「該技術解決了讓基因編輯體細胞治療的最大技術瓶頸——遞送技術，有望打通基因編輯體內治療的最後一公裡。」蔡宇伽表示。
利用該遞送技術，研究團隊進行了CRISPR基因編輯治療病毒性角膜炎的臨床前研究，在急性和復發感染的小鼠模型中，實現了從角膜到三叉神經節的逆行運輸，終於將潛藏在神經節的HSV-1病毒庫清除。
為了證明治療技術的抗病毒效果，研究團隊採用了預防型、治療型和復髮型三種不同的小鼠感染模型，發現在這三種不同的HSV感染模型上，HSV-1的複製均得到了有效阻止，防止了皰疹性基質性角膜炎的發生。
此外，研究者利用捐獻者角膜也觀察到該技術可以有效清除HSV-1病毒。
該項治療技術的英文全稱是「HSV-1-Erasing Lentiviral Particles」。於是，研究團隊將其命名為「HELP」，期待這種全新的抗病毒療法能夠幫助難治性病毒性角膜炎患者，讓他們有機會重獲光明。
蔡宇伽（右）與洪佳旭。特邀評論員、阿斯利康（瑞典）基因治療項目高級科學家李松沅博士總結稱：「該項技術不僅解決了傳統遞送平臺存在的尺寸限制，而且將基因編輯工具的表達載體由長期存在的DNA替換成了瞬時表達的mRNA，極大地提高了工具使用的靈活性和安全性。」
病毒性角膜炎並非無藥可醫，但無論是阿昔洛韋（ACV）等小分子抗病毒藥物還是角膜移植，都無法對潛伏的皰疹病毒庫起到任何限制作用，使其成為難以根治之症。該項研究便為治療此類頑疾提供了全新的解決思路。
作為中國首個基因治療方面的原創性抗病毒新技術，「HELP」從細胞水平研究到動物水平研究，再到捐獻者角膜研究，都實現了步驟完備、論證可靠的臨床前研究。
特邀評論員、中山大學中山眼科中心副主任袁進教授表示，將基因編輯運用於單皰病毒性角膜炎的治療是從0到1的創新突破。該研究證實，在單皰病毒性角膜炎動物模型上通過基因編輯可抑制HSV病毒的轉運和複製，有希望成為一種病毒性角膜炎的全新療法，解決病毒性角膜炎復發這一臨床難題。
據了解，在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理委員會的論證及許可下，洪佳旭團隊正在主持開展基於本項技術的初期可控的臨床應用研究。未來或將應用拓展至其他遺傳性眼科疾病的治療上。