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司庫奇尤單抗治療特殊部位銀屑病，為患者帶來全面獲益。
病例介紹
病例
▍基本情況：男性，55歲。
▍主訴：皮膚紅斑脫屑10年，加重6月。
▍現病史：患者30年前，在多家醫院診斷為「銀屑病」，疾病多於春秋兩季加重，病情反覆發作。皮損也逐漸演變為大斑塊，瘙癢。曾長期口服藥物、外塗藥物治療，療效不顯著。近6個月，病情加重，皮損肥厚，鱗屑增加，皮損面積擴大，瘙癢劇烈。口服複方甘草酸苷片、消炎片2月，外塗糠酸莫米鬆軟膏、卡泊三醇軟膏、複方丙酸氯倍他索軟膏2月，無明顯療效。
▍既往治療：患者曾口服中藥湯劑（具體成分不詳）、制銀靈片、銀屑靈膠囊等口服藥，間斷應用2-3月，無療效。外塗皮白金軟膏、皮炎平軟膏、卡泊三醇軟膏等，間斷應用10年；外塗時，皮損鱗屑少、變薄，停藥復發。
▍既往史：無。
▍查體：頭皮、軀幹的皮疹分布大致對稱，四肢見大片肥厚性紅斑鱗屑疹，多個指（趾）甲增厚、渾濁，有點狀凹坑。皮損超過體表面積50％。
▍實驗室及影像學檢查結果：血常規、尿常規、C-反應蛋白、肝腎功能、肝炎病毒篩查、HIV、梅毒（TRUST、TPPA）、結核相關檢查（TSPOT）、血沉、肺CT、心電圖、其他感染相關指標（呼吸道病毒感染等）及腫瘤標誌物均正常（圖1）。
▍診斷：重度斑塊狀型銀屑病伴甲損害。
▍治療：給予司庫奇尤單抗300mg，分別在第0、1、2、3、4周進行皮下注射給藥一次，之後每4周一次，維持用藥6個月。6個月後改為每40-50天給藥一次，維持用藥四個月。共維持用藥9次。隨訪至今，無新發皮疹。
▍治療效果及隨訪：
司庫奇尤單抗治療12周，患者皮損情況顯著改善（圖1）。
圖1：患者皮損變化情況
圖2：患者甲受累變化情況
病例討論
■ 甲銀屑病的臨床表現及鑑別診斷
甲銀屑病是銀屑病炎症反應累及甲母質及甲床所致；80%~90%銀屑病患者病程中會並發甲受累。許多因素可以誘發甲銀屑病，研究發現病情中度至重度、病程5年以上、年齡50歲以上、伴關節病型銀屑病、頭皮銀屑病或甲周銀屑病的患者更易發生甲損害。
銀屑病甲臨床表現較為多樣化，甲母質受累及甲床受累各有不同表現。甲母質受累表現為凹陷、甲橫脊、甲增厚和甲脆裂、白甲、新月形出血點；甲床受累表現為油滴樣變、甲分離、甲下角化過度、甲下線狀出血。
但需要注意的是，所有甲銀屑病的表現都不是特異性的，也可以出現在其他甲疾病中，需與甲真菌病、甲扁平苔蘚等鑑別。如確診銀屑病且指（趾）甲呈典型銀屑病甲損害時，可以通過臨床表現即作出甲銀屑病的診斷。
但是，臨床中約5%患者僅有局限性甲銀屑病而沒有皮膚或關節的表現，一般見於早期或病情較輕的患者，這對於疾病的診斷尤為困難，此時需要排除真菌感染及其他因素引起的甲改變。實驗室真菌直接鏡檢和培養可以輔助臨床鑑別診斷，必要時也可以進行甲母質或甲床的活檢，以便觀察到銀屑病的組織特徵，但很少用於確診。
■ 甲銀屑病的危害及病理機制
甲銀屑病可造成明顯疼痛及不適，對患者工作、生活質量及心理有明顯影響。一項對1728名甲銀屑病患者的調查研究發現，51.8%的患者正經受甲改變導致的疼痛，接近60%的患者日常活動、家務和/或職業活動受到影響。
德國一項納入3531名銀屑病患者的調查研究顯示，與未出現甲受累的患者相比，甲受累患者生活質量受損明顯更嚴重（DLQI 8.9 vs 7.3）。一項包含1485名銀屑病患者的多中心、橫斷面研究發現甲受累患者羞恥感評分（Psoriasis Internalized Stigma Scale，PISS）顯著高於未受累的患者（64.4 vs 59.3，P＜0.001）。此外，也有研究表明甲受累還會明顯影響患者的親密關係。
目前關於甲銀屑病病理機制的研究相對較少，尚為形成較為統一認知。目前推測多種因素可能參與了甲銀屑病發生、發展過程，包括生物力學應激、創傷、免疫遺傳因子和感染等。
指甲作為皮膚的一種特殊狀態，是表皮的附屬物；在功能上通過連接肌腱、韌帶和覆蓋骨骼的骨膜與人體肌肉骨骼系統相結合。甲銀屑病通常與肌腱和韌帶止點的炎症有關，因此有研究認為甲、關節部位組織生物力學應激和微創傷可能導致局部異常先天免疫反應激活，從而導致甲銀屑病發生。
此外，由於銀屑病患者體內免疫失調，對感染（如念球菌）的防禦力下降。而念珠菌感染後可以導致患者甲床上皮細胞激活、產生抗菌肽LL-37。該肽可誘導樹突狀細胞和巨噬細胞產生白細胞介素-23（IL-23），從而激活Th17，導致多種細胞因子產生增多，可能加劇甲銀屑病進展。
圖3：IL-23，IL-17軸相關細胞因子在甲銀屑病組織中過度表達
■ 甲銀屑病的嚴重程度評估及治療
甲銀屑病的治療具有長期性和療效不確定性，任何可被察覺的改善都需要經過很長的治療時間；通常可被觀察的甲改善會滯後3~9個月。因此，4~6個月是一個較為合理的評估臨床療效的時間。
最常用的甲銀屑病評估標準是甲銀屑病嚴重程度指數（NAPSI）評分，其他的還有改良的甲銀屑病嚴重程度指數（mNAPSI）評分、靶甲銀屑病嚴重程度指數（tNAPSI）評分、甲銀屑病面積（NAS）評分、甲銀屑病嚴重程度指數（PNSS）評分。
甲銀屑病治療方案的制定應基於疾病的臨床表現以及患者相關因素。制定治療策略應綜合考慮患者年齡、疾病負擔、合併症、患者的藥物偏好和相關治療風險。治療方案包括患者教育、局部外用藥物、皮損內注射糖皮質激素、系統用藥及非藥物治療。
患者教育包括避免反覆細微指（趾）甲損傷、對指（趾）甲恢復時間具有合理預期及避免指（趾）甲真菌感染等。對於部分輕度，無關節病或嚴重皮膚受損的患者，可以考慮進行局部治療。
但對於同時伴有較重皮膚或關節損害的患者，《中國銀屑病診療指南（2018完整版）》指出系統治療可能是一種好的選擇。《2017年義大利斑塊銀屑病系統治療指南》和《2019法國中重度銀屑病系統治療指南》也同樣指出當銀屑病患者出現甲受累時應啟動系統治療。
多年臨床實踐已經證實傳統藥物用於甲銀屑病治療，往往起效慢、療效差、副作用多、復發常見。甲氨蝶呤可減緩指甲生長速度，對甲損傷改善通常比較緩慢；此外，還可能導致嚴重副作用，長期毒性包括肝、肺和心臟纖維化。甲氨蝶呤對於NAPSI的最大改善在25%~50%之間。環孢素嚴重不良反應風險高，因此一般只推薦使用6-12個月。小樣本研究顯示環孢素治療24周，NAPSI改善僅為37.2%。阿維A起效緩慢，大劑量使用還會導致甲營養不良，因此不再推薦作為甲銀屑病的一線治療措施。其對甲改善的作用通常低於50%。
生物製劑治療甲銀屑病效果顯著，且副作用少。現有證據表明，TNF-α、IL-17和IL-12/23抑制劑均能很好地改善銀屑病甲症狀。基於此，《中國銀屑病診療指南（2018完整版）》推薦用於中至重度甲損害（5～10個指或趾甲受累，受累甲伴有中至重度疼痛）、伴有皮膚和/或關節表現及局部治療失敗的患者使用生物製劑。《2020年BAD銀屑病生物治療指南》指出局部受累嚴重（包括甲），且生理功能和心理受到顯著影響的銀屑病患者應啟動生物治療。
有研究表明阿達木單抗治療16周，患者NAPSI可降低39.5%；依那西普治療12周患者NAPSI降低28.9%，治療54周可降低51%。烏司奴單抗日本2/3期臨床研究長期隨訪結果表明，治療64周，45mg組NAPSI平均降低56.6%，90mg組降低67.8%。
多項臨床研究證實司庫奇尤單抗對難治性特殊部位銀屑病有快速、持久的改善作用。TRANSFIGURE研究是一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，納入198例中重度甲銀屑病患者，隨機分入司庫奇尤單抗300mg組（n=66）、司庫奇尤單抗150mg組（n=67）和安慰劑組（n=65）。研究主要終點是指NAPSI相比基線的改變。研究發現司庫奇尤單抗（300mg）治療16周NAPSI評分改善接近45.6%，32周改善接近62.6%，並可持續保持在較低水平。在這個病例中，患者經司庫奇尤單抗治療1年後，皮膚受損和甲改變明顯改善，取得了良好的治療效果。
圖4：司庫奇尤單抗治療甲銀屑病長期隨訪研究結果
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參考資料：
1.Thomas L,et al.Management of nail psoriasis.Clin Exp Dermatol.2020;10.1111/ced.14314.
2.陳虹霞,等.甲銀屑病的診斷與治療研究進展[J].中華皮膚科雜誌,2013,46(3):213-215.
3.楊娟,等.銀屑病甲的研究進展[J].國際皮膚性病學雜誌,2016,42(3):156-159.
4.韓玉,等.甲銀屑病的治療[J].臨床皮膚科雜誌,2018,047(011):757-759.
5.de Jong EM,et al.Psoriasis of the nails associated with disability in a large number of patients:results of a recent interview with 1,728 patients.Dermatology.1996;193(4):300-3.
6.Augustin M,et al.Nail psoriasis in Germany:epidemiology and burden of disease.Br J Dermatol.2010;163(3):580-585.
7.Alpsoy E,et al.Internalized stigma in psoriasis:A multicenter study.J Dermatol.2017 Aug;44(8):885-891.
8.Malakouti M,et al.The dermatologic intimacy scale:quantitatively measuring the impact of skin disease on intimacy.J Dermatolog Treat.2017 Jun;28(4):347-352.
9.Haneke E.Nail psoriasis:clinical features,pathogenesis,differential diagnoses,and management.Psoriasis(Auckl).2017;7:51-63.Published 2017 Oct 16.
10.Ventura A,et al.New insight into the pathogenesis of nail psoriasis and overview of treatment strategies.Drug Des Devel Ther.2017;11:2527-2535.
11.中華醫學會皮膚性病學分會銀屑病專業委員會.中國銀屑病診療指南(2018完整版)[J].中華皮膚科雜誌,2019,052(010):667-710.
12.Gisondi P,Altomare G,Ayala F,et al.Italian guidelines on the systemic treatments of moderate-to-severe plaque psoriasis.J Eur Acad Dermatol Venereol.2017;31(5):774-790.
13.Amatore F,et al.French guidelines on the use of systemic treatments for moderate-to-severe psoriasis in adults.J Eur Acad Dermatol Venereol.2019;33(3):464-483.
14.Gümüel M,et al.Evaluation of the efficacy of methotrexate and cyclosporine therapies on psoriatic nails:a one-blind,randomized study.J Eur Acad Dermatol Venereol.2011 Sep;25(9):1080-4.
15.Smith CH,et al.British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020:a rapid update[published online ahead of print,2020 Mar 18].Br J Dermatol.2020;10.1111/bjd.19039.
16.Thai D,et al.Adalimumab for the treatment of moderate to severe psoriasis:subanalysis of effects on scalp and nails in the BELIEVE study.J Eur Acad Dermatol Venereol.2015 Feb;29(2):353-60.
17.Luger TA,et al.Sustained improvement in joint pain and nail symptoms with etanercept therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis.J Eur Acad Dermatol Venereol.2009 Aug;23(8):896-904.
18.Igarashi A,et al.Efficacy and safety of ustekinumab in Japanese patients with moderate-to-severe plaque-type psoriasis:long-term results from a phase 2/3 clinical trial.J Dermatol.2012 Mar;39(3):242-52.
19.Reich K,et al.Long-term efficacy and safety of secukinumab in the treatment of the multiple manifestations of psoriatic disease.J Eur Acad Dermatol Venereol.2020;34(6):1161-1173.
點評專家
肖汀
中國醫科大學附屬第一醫院
主任醫師，博士生導師
中國醫科大學附屬第一醫院皮膚科副主任，支部書記
衛健委、教育部、遼寧省免疫皮膚病學重點實驗室副主任
遼寧省皮膚病重點實驗室副主任
中國醫科大學光醫學中心副主任
教育部新世紀優秀人才，遼寧青年名醫，遼寧省百千萬人才工程百人層次，中國醫師協會皮膚科分會優秀中青年醫師
中華醫學會皮膚性病學分會委員、免疫學組副組長，遼寧省醫學會皮膚性病學分會主任委員，遼寧省免疫學會副理事長、皮膚免疫分會主任委員，遼寧省中西醫結合學會變態反應專業委員會副主任委員，中國醫師協會整合醫學醫師分會整合皮膚病學專業委員會常務委員，世界華人醫師協會皮膚科醫師協會副秘書長
J Appl Cosmetol、臨床皮膚科雜誌、實用皮膚病學雜誌編委，中華皮膚科雜誌通訊編委
主持國家、省部級課題8項，參與5項
累計發表論文123篇，SCI收錄64篇
副主編教材、專著4部，參編9部，參譯2部
獲遼寧省科技進步二等獎1項，參與獲得中華醫學科技進步一等獎及遼寧省科技進步一、二、三等獎各1項
病例作者
李上雲
瀋陽市第七人民醫院
主任中醫師，醫學碩士，畢業於遼寧中醫藥大學
中華中醫藥學會皮膚科分會委員
中國中西醫結合學會變態反應分會委員
遼寧省中醫藥學會中醫外科專業分會委員
現任皮膚科四病房主任，擅長治療各類變態反應性疾病、銀屑病、痤瘡及各類皰病。國內核心期刊發表學術論文二十餘篇，多次參與教材編寫及《指南》《專家共識》的制定，《皮膚病臍療法》《鄉村全科執業助理醫師考試應試指南》二書的編委