肥胖，已經成為全世界範圍內的「流行病」，是 21 世紀最重要的公共衛生問題之一，是包括糖尿病、心血管疾病和多種癌症在內的若干慢性病的主要風險因素。這一曾經被視為僅出現於高收入國家的病症，如今在低收入和中等收入國家呈急劇上升的趨勢。
當前，肥胖已被證實與數十種癌症（肺癌、肝癌、胰腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、乳腺癌和結直腸癌等）患病風險增加，以及更差的預後和生存率有關。
多年來，科學家也已經發現了與肥胖有關的、可以導致腫瘤生長的危險因素，比如代謝變化和慢性炎症。但是，對於肥胖和癌症之間相互作用的詳細過程，依然還不清楚。
如今，來自哈佛醫學院的研究人員及其合作者，在一項最新研究中為我們揭示了這一答案：高脂肪飲食導致的肥胖，使癌細胞在與免疫細胞爭奪代謝「燃料」的戰鬥中勝出。
研究人員發現，高脂肪飲食會降低腫瘤內 CD8+ T 細胞（一種可以殺死癌細胞、受病毒感染的細胞以及其他受損的免疫細胞）的數量和抗腫瘤活性。這是由於癌細胞為適應不斷增加的脂肪會重新「設計」它們的代謝機制，從而更好地從 T 細胞「手中」搶奪富含能量的脂肪分子，在抑制 T 細胞代謝的同時，加速腫瘤的生長。
圖｜高脂飲食會干擾 CD8 + T 細胞的代謝，從而損害其抗腫瘤免疫力（來源：Cell）
圖｜腫瘤細胞（藍綠色）中的 CD8+ T 細胞（紅色）含量對比。與肥胖小鼠的腫瘤（下圖） 相比，非肥胖小鼠的腫瘤（上圖）中含有更多的 CD8+ T 細胞（來源：Cell）
同時，他們發現 PHD3（一種在正常細胞中被證明可以抑制過度脂肪代謝的蛋白質）表達的增加，在很大程度上可以逆轉高脂飲食對腫瘤免疫細胞功能的負面影響，或許有潛力成為未來多種癌症疾病的治療靶點。
相關論文以「Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity」為題，在線發表在科學期刊《細胞》（Cell）上。
（來源：Cell）
論文作者之一、哈佛醫學院 Blavatnik 研究所細胞生物學教授 Marcia Haigis 表示，這一研究結果表明，一種可能在某一環境下有效的療法，在另一環境下或許將不再有效，考慮到當前肥胖在全世界範圍的普遍程度，且由於 CD8+ T 細胞是免疫療法中的「主要武器」，可以激活免疫系統來對抗癌症。因此，這一研究發現具有非常重要的理論價值，為改進這類免疫療法提出了新的策略。
肥胖危害巨大，不可輕視
肥胖會導致種種嚴重的健康後果，比如心血管疾病（主要是心臟病和中風）、二型糖尿病、骨關節炎等肌肉骨胳疾患和一些癌症（子宮內膜癌、乳腺癌和結腸癌），這些病症會使得肥胖人群患上嚴重殘疾，甚至過早死亡。
來自世界衛生組織（WHO）的數據顯示，自 1975 年以來，世界肥胖人數已增長近 3 倍；2016 年，18 歲及以上的成年人中逾 19 億人超重，其中超過 6.5 億人肥胖，超過 3.4 億名 5-19 歲兒童和青少年超重或肥胖，5-19 歲兒童和青少年的超重和肥胖流行率從 1975 年的僅 4% 大幅上升到 2016 年的 18% 以上，其中男孩和女孩中的上升情況類似，有 18% 的女孩和 19% 歲的男孩超重；在世界多數國家內，死於超重和肥胖的人數大於死於體重不足的人數；2019 年，5 歲以下兒童超重或肥胖的人數達到了 3800 萬左右，近半數生活在亞洲。
（來源：Pixabay）
同日，另一項來自英國拉夫堡大學湯姆·諾裡斯（Tom Norris）博士及其合作者的研究，也揭露了肥胖對我們身體健康的危害。
研究人員分析了來自 20746 名 10-40 歲被調查對象的身體質量指數（BMI）以及心血管代謝疾病風險因素。
結果顯示，肥胖的持續時間越長，與心血管代謝疾病風險因素（血壓、血糖和膽固醇等）有關的數值就越糟糕，尤其是糖化血紅蛋白（一種用於糖尿病診斷測試的指標）。與沒有肥胖史的人相比，具有 5 年以下肥胖史的人，糖化血紅蛋白數值要高出 5%，而對於那些有著 20-30 年肥胖史的人來說，這一數字更是達到了驚人的 20%。
可見，肥胖的危害遠遠超出我們的想像。
近年來，隨著與肥胖有關的癌症發病率持續上升，研究並發掘肥胖與癌症之間的關係，對於未來癌症的預防和治療研究至關重要。
一直以來，肥胖被視為誘發癌症的主要危險因素，以往關於肥胖和癌症的研究主要集中在腫瘤內在效應或內分泌腫瘤細胞調節軸上，但機體代謝差異如何改變腫瘤微環境和影響抗腫瘤免疫尚不清楚。
揭開肥胖與癌症的「勾當」
在此項工作中，研究人員為揭示肥胖對患有不同類型癌症（肺癌、乳腺癌、結直腸癌、和黑色素瘤等）小鼠的影響，分別為不同組的小鼠提供高脂肪飲食（high-fat diet，HFD）和對照飲食（control diet，CD），其中高脂肪飲食可導致小鼠出現肥胖症狀和其它與肥胖相關的變化，並觀察了腫瘤微環境（包括腫瘤內部及其周圍環境）的不同細胞類型和分子。
結果顯示，高脂肪飲食誘導的肥胖會損害小鼠腫瘤微環境中 CD8+ T 細胞的功能，加速腫瘤的生長，阻斷這種與脂肪相關的代謝重新「設計」可以顯著降低被動接受高脂肪飲食的小鼠體內的腫瘤體積，提高抗腫瘤免疫能力。
圖｜高脂肪飲食抑制了腫瘤內 CD8+ T 細胞的增殖和活性。A. 實驗設置示意圖，小鼠結腸癌模型 MC38；B-L. 流式細胞術分析（用於對懸浮於流體中的微小顆粒進行計數和分選）分析結果；M、N. 量化腫瘤中 CD8+ 腫瘤浸潤淋巴細胞（CD8+ TILs）的 GZMB 表達。（來源：Cell）
論文作者之一、哈佛醫學院比較病理學「George Fabyan」教授、Blavatnik 研究所免疫學系主任 Arlene Sharpe 表示，儘管癌症免疫療法對患者的生活產生了巨大的影響，但並不是每個人都能從中受益。
「我們現在知道，T 細胞和癌細胞之間有一場新陳代謝的拉鋸戰（metabolic tug-of-war），究竟誰輸誰贏，會隨著機體的肥胖程度而變化。我們的研究為探索這種相互作用提供了一個路線圖，從而幫助我們以新的方式思考癌症免疫療法和聯合療法。」
由於此前對人類癌症的分析揭示了 CD8 + T 細胞標誌物的類似轉錄變化，因此未來有望開發出一種利用新陳代謝來改善癌症免疫療法的幹預措施。
此外，研究人員還發現，與正常飲食的動物相比，高脂肪飲食的動物腫瘤生長得更快，但這只是發生在具有免疫原性的腫瘤中，這些腫瘤可能含有大量免疫細胞，更容易被免疫系統識別，更有可能引發免疫反應。實驗表明，與飲食相關的腫瘤生長差異特別依賴於 CD8+ T 細胞的活性。但是，如果在實驗中消除小鼠體內的 CD8+ T 細胞後，飲食就對腫瘤生長沒有影響。
更令人驚訝的是，高脂肪飲食只是減少了腫瘤微環境中 CD8+ T 細胞的數量，而機體其他部位的 CD8+ T 細胞數量卻並沒有減少。
而且，那些殘留在腫瘤微環境中的 CD8+ T 細胞，儘管它們的活性明顯降低了很多，但當這些細胞被分離出來，並在實驗室中生長時，它們會重新具有正常的活性。這就表明，是腫瘤中的某些東西損害了 CD8+ T 細胞的功能。
研究人員還發現了一個非常明顯的矛盾：在肥胖動物體內，儘管其他部位依然富含脂肪，但腫瘤微環境中關鍵的游離脂肪酸（細胞的主要燃料來源）卻已被耗盡。
這些「線索」促使研究人員繪製出了一份腫瘤中不同細胞類型在正常和高脂肪飲食條件下的代謝圖譜（metabolic atlas）。
分析顯示，癌細胞會針對機體脂肪含量的變化做出反應。在高脂肪飲食下，為增加脂肪的攝取和利用，癌細胞會重新「設計」代謝功能，但 CD8+ T 細胞卻不能，這就導致腫瘤微環境中的某些脂肪酸被耗盡，T 細胞因為缺乏這種必需的燃料而活性降低。
論文作者之一、Haigis 實驗室的博士後 Alison Ringel 表示，脂肪酸這種「矛盾」式的消耗是這項研究最令人驚訝的發現之一。「肥胖和全身新陳代謝可以改變腫瘤中不同細胞利用燃料的方式，這是一個非常令人興奮的發現，我們的代謝圖譜允許我們解剖和更好地了解這些過程。」
一種潛在的癌症治療靶點
通過單細胞基因表達分析、大規模蛋白質分析（large-scale protein surveys）和高解析度成像等方法，研究人員確定了腫瘤微環境中癌細胞和免疫細胞中許多與飲食有關的代謝途徑的變化。
特別令人興奮的發現是 PHD3，這是一種在正常細胞中被證明可以抑制過度脂肪代謝的蛋白質。研究人員發現，肥胖環境下的癌細胞，相比於正常環境下的 PHD3 表達明顯降低。同時，當他們「迫使」腫瘤細胞過度表達 PHD 時，肥胖小鼠體內腫瘤「搶奪」脂肪的能力相應降低了，腫瘤微環境中關鍵的游離脂肪酸含量也增加了。
圖｜增加腫瘤細胞中 PHD3 的表達，可提高 CD8+ T 活性、抑制腫瘤生長。（來源：Cell）
PHD3 表達的增加在很大程度上逆轉了高脂飲食對腫瘤免疫細胞功能的負面影響。與 PHD3 低表達的腫瘤相比，PHD3 高表達的腫瘤在肥胖小鼠中生長較慢。這是 CD8+ T 細胞活性增加的直接影響。在缺乏 CD8+ T 細胞的肥胖小鼠中，PHD3 表達的差異不影響腫瘤的生長。
研究人員通過分析人類腫瘤資料庫（human tumor databases）發現，PHD3 的低表達與「冷」腫瘤細胞（免疫細胞數量較少）有關。這種聯繫表明，腫瘤脂肪代謝在人類疾病中扮演著重要角色，肥胖降低了機體對多種癌症的抗腫瘤免疫。
「CD8+ T 細胞是疫苗研發、細胞療法（比如 CAR-T）等諸多精準癌症療法的關注熱點。這些方法需要 T 細胞有足夠多的能量來殺死癌細胞，但同時我們也不希望腫瘤有足夠的燃料來生長。如今，我們擁有了研究這種阻止 T 細胞實現應有功能的動態和確定機制的全面數據。」 Sharpe 解釋道。
研究人員表示，這一結果為更好地理解肥胖如何影響癌症以及患者機體代謝對治療結果的影響奠定了基礎。儘管目前還不能將 PHD3 作為最好的治療靶點，但這一發現為通過其代謝缺陷（metabolic vulnerability）來對抗癌症的新策略打開了大門。
「我們可以利用這些潛在的靶點來預防癌症、增強免疫抗腫瘤功能。我們的研究提供了一個高解析度的代謝圖譜，來挖掘對肥胖、腫瘤免疫以及免疫細胞和癌細胞之間相互影響和競爭的洞察。未來，還有更多的工作需要探索。」 Haigis 說。
此外，這一研究也具有一定的局限性。研究人員表示，雖然他們在一定程度上揭示了高脂肪飲食小鼠腫瘤細胞轉錄改變抑制抗腫瘤免疫的概念證明，但並沒有證明這是由小鼠結腸癌模型 MC38 細胞中脂肪氧化增強引起的；而且，由過度飲食造成的肥胖是全身性的，而 PHD3 只是在有助於增加 CD8+ T 細胞活性、抑制腫瘤生長，還有很多其他因素可能降低 CD8+ T 細胞的抗腫瘤反應。因此，相關工作還需要做進一步的研究。
管好嘴、邁開腿
肥胖和超重的根本原因是攝入卡路裡與消耗卡路裡之間的能量不平衡。
隨著生活水平的逐漸提高，人們對富含脂肪和糖的高能量食品攝入持續增加；而且，越來越多的久坐、交通方式的變化以及城市化水平提升，使得我們缺少體力活動的問題越來越嚴重。
（來源：Pixabay）
好在，肥胖可以預防。世界衛生組織建議，可以通過限制總脂肪量的能量攝入，以及將飽和脂肪轉變為不飽和脂肪來實現脂肪消耗；同時，增加水果和蔬菜以及豆類、全穀類和堅果的消耗量；並限制糖的攝入量；此外，可以加大身體活動量，通常每天至少定期活動 30 分鐘，但活動強度要適中。
可見，管好嘴、邁開腿，不失為一種百利而無一害的選擇。
參考：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31526-9
https://www.who.int/topics/obesity/zh/
https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1003387