「菜無心可活，但人無心會怎樣？」當被挖去七竅玲瓏心的比幹問賣無心菜的老婦這個問題時，老婦的回答是：「人無心必死。」得到答案的比幹登時口吐鮮血，一命嗚呼。心臟，是人體最重要的器官之一。
《封神演義》劇照
心臟為生命的維持提供原動力。如果把人體比作一臺機器，心臟則好比「人體的發動機」，這一核心部件一旦受損，整個「機器」將面臨「滅頂之災」。據《2017中國心血管病報告》顯示，我國心血管疾病患者已達2.9億！心血管疾病好像一張催命符，威脅著人們的生命健康。因此，了解心血管疾病的發病誘因，並尋找有效治療手段受到人們的關注和重視。
心血管疾病的誘因有很多，而其中最受人們關注並熟知的因素就是衰老。研究表明，65歲以上人群，尤其是年齡大於80歲的人群心血管疾病風險驟增[1]。那麼，在衰老過程中心臟究竟發生了什麼變化，進而導致心血管疾病的發生呢？
血管衰老是心臟衰老的一個主要誘因，由於年齡引發的血管系統結構及功能改變導致了心臟功能的下降，衰老的血管容易「犯懶」。當年齡大於65周歲以後，與血管收縮功能相關的彈性纖維減少、膠原沉積增多、血管內皮功能減退導致血管僵硬，收縮功能減退；另外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，血管緊張素（Ang II）在衰老過程中增多，這些因素都將導致血管系統功能失常[1,2]（圖一）。Edward G. Lakatta研究發現，即使是看起來很健康的老年人群也可能存在大動脈厚度增加，血管彈性下降以及血管內皮損傷等血管退行性變化。這些血管結構和功能的改變就是我們常說的血管衰老，導致血管「犯懶」。
圖一：衰老過程中的血管形態功能變化（修改自Circ Res. 2018;123(7):803-824.）
血管「犯懶」使得心臟後負荷增加（主動脈壓和肺動脈壓增加），心臟需要更努力的工作才能維持機體需要，這進一步誘發了心臟衰老。衰老對心臟的舒張功能影響較為顯著。Steven P. Schulman等人研究發現從20歲起，左室舒張末期充盈率開始逐漸衰退，當80歲時，左心室舒張功能只有年輕時的一半。而左室的收縮功能隨年齡變化不大。François Haddad等人發現，肺動脈壓力及血管張力的變化也會對右心室產生影響。右心室的舒張功能也會隨年齡增長而衰退，都卜勒檢測發現右心室的舒張早期充盈減少，晚期充盈增加，右心室舒張速率下降，這與左室功能改變相似[3]。
導致心室舒張功能退行的主要原因是心肌纖維化水平的升高。纖維及膠原的增多使心肌舒張功能下降。對於衰老導致的心肌肥大來說，心肌纖維化既是原因，也是結果。心臟後負荷（心肌收縮之後所遇到的阻力）增加，使心肌組織中成纖維細胞增殖並分化為具有分泌功能的肌成纖維細胞，膠原沉積，細胞外基質增多，心臟僵硬度升高。心肌為了能像年輕時那樣活力四射，其線粒體就要釋放更多的能量物質——ATP，進一步導致心肌細胞耗氧量增加。長此以往，將會導致心肌供氧不足，心肌細胞缺氧損傷。由於心肌細胞無法進行有絲分裂，肌成纖維細胞會慢慢填補心肌細胞損傷的空缺，導致心肌纖維化，進而引起心肌肥大（圖二）。由此看來，控制心肌纖維化是維持心臟穩態的關鍵。
圖二：衰老的主動脈及左心室動力學病理生理變化（修改自J Am CollCardiol. 2017 Apr 18;69(15):1952-1967.）
心臟纖維化涉及到許多生長因子、蛋白水解酶、血管生成因子和纖維細胞因子等。目前臨床上對心肌纖維化的治療方法主要依賴於傳統的抗心力衰竭藥物，如ACEI，ARB和β-受體阻斷劑等。而直接靶向膠原分解的基質金屬蛋白酶如MMP9等，儘管可以直接控制心臟纖維化，但在模式動物中的研究顯示其副作用較多，並不適用於臨床。因此，尋找新的纖維化治療靶點，成為了近年來人們研究的熱點之一。
在心臟纖維化的過程中，microRNAs（miRNAs）是重要的一環（圖三），miR-34a是一種在衰老心臟，尤其是衰老心肌細胞中高表達的miRNA，體內體外實驗均證明抑制miR-34a可以減少心肌梗死後的細胞死亡和纖維化[4]。而miR-29能夠作用於不同的膠原蛋白，心梗後miR-29的降低導致細胞外基質沉積，引起心臟纖維化。而miR-21則是通過促進成纖維細胞存活和因子分泌加重心臟纖維化，當抑制miR-21的表達時，心臟纖維化也得到抑制，心臟功能獲得改善。此外，miR-30、miR133及miR101a/b等也對心臟纖維化具有調節作用。miRNAs對心肌纖維化的抑制作用均涉及到TGF-β信號通路[5,6]。
圖三：MicroRNA在纖維化過程中發揮著重要作用（Circulation. 2012;126(7):800-802.）
多項研究表明，TGF-β信號通路在心肌纖維化進程中至關重要。TGF-β誘導成纖維細胞活化，並分化為具有分泌細胞外基質功能的肌成纖維細胞。經典TGF-β信號通過動員Smad2和Smad3轉錄因子參與調控纖維化過程[7]。但是，TGF-β功能的多樣化使得不可以將其直接作為靶點。Sebastian Schafer等研究發現，IL-11是TGF-β促進纖維化重要的下遊基因。Sebastian Schafer對心肌纖維化模型小鼠（plnR9C+）及野生型（WT）小鼠心肌組織進行單細胞測序，發現plnR9C+小鼠中存在一群IL-11及IL-11 ra1均高表達的成纖維細胞亞群，並且這群細胞的TGF-β信號通路呈現激活狀態，細胞外基質分泌較多[8]（圖四）。向心梗模型小鼠注射重組人IL-11後顯著促進成纖維細胞分泌細胞外基質，促進心肌纖維化。而敲除IL-11的小鼠則可以緩解頸總動脈縮窄（TAC）模型及Ang II誘導的心肌纖維化。這一研究為心肌纖維化的預防及治療提供了新的靶點。
圖四：IL-11在成纖維細胞中高表達，並與細胞增殖、TGF-β激活及細胞外基質形成相關（Nature. 2017;552(7683):110-115.）
除TGF-β信號通路以外，內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管緊張素II（Ang II）、結締組織生長因子（CTGF）以及血小板衍生生長因子（PDGF）等也具有促進成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，並維持肌成纖維細胞功能的作用[9]。Ang II可以直接誘導TGF-β，CTGF和ET-1表達升高；TGF-β通過JNK通路誘導ET-1表達升高，通過ERK和smad3/4誘導CTGF表達升高；ET-1也可以誘導CTGF高表達。TGF-β還誘導血管緊張素受體，從而增強Ang II信號傳導。總的來說，這些細胞因子促進成纖維細胞激活並促進肌成纖維細胞形成。在正常組織中，肌成纖維細胞會消失，組織功能恢復。但在損傷的組織中，肌成纖維細胞持續存在，導致細胞外基質沉積，形成組織纖維化（圖五）。因此靶向於上述促纖維化因子的藥物從而抑制肌成纖維細胞的形成，有望成為纖維化治療新方法。
圖五：促纖維化細胞因子間相互作用示意圖（CircRes. 2010;106(11):1675-1680.）
隨後，一篇於2018年2月發表在《Circulation》上的心臟單細胞測序文章發現了新的心肌纖維化靶點——CKAP4。Monika M. Gladka等人將心肌缺血組織消化分離出單細胞，並進行單細胞測序發現CKAP4在心梗應激下激活的肌成纖維細胞中特異性表達上調。在細胞水平敲低CKAP4表達後，無論是否給與TGF-β刺激，均表現出肌成纖維細胞的過度激活。CKAP4的激活是機體對抗纖維化的應激反應。因此CKAP4有望成為治療心肌纖維化的新藥物[10]（圖六）。
圖六：CKAP4在激活的成纖維細胞中特異性上調（Circulation. 2018;138(2):166-180）
在未來，microRNA、IL-11、促纖維化生長因子以及CKAP4等是否可以成為治療心肌纖維化新的靶點還有待進一步的研究。而隨著單細胞測序等技術的不斷發展，心肌纖維化機制探索會不斷深入，將會揭示更多的幹預心肌纖維化的候選靶點，有助於發展延緩心肌纖維化的治療策略。但是治療不如預防，只有儘早保護我們的心臟，維持心臟健康才是最重要的。維持健康心臟最好的方法就是適量運動。研究發現，通過運動可以有效改善心肺功能，從而降低心血管疾病發生的概率，進一步使得心臟僵硬度降低，減少心臟纖維化的發生[11,12]。通過控制心肌纖維化，延緩心臟衰老，還你一顆「七竅玲瓏心」。
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責編：王思
排版：小炮