史丹福大學醫學院Helen Blau教授的這項研究成果，一定是所有老年人夢寐以求的。
近日，Blau教授團隊在頂級期刊《科學》上發表重磅研究成果[1]，她們發現一個調節肌肉量和強度的關鍵分子，在小鼠身上阻斷這個分子可以逆轉衰老相關的肌肉功能衰退，只需一個月的治療，老年小鼠的肌肉力量就可以增強15%-20%。
看到這個研究成果，本奇點糕內心激動不已。因為在我看來，人類懼怕衰老，有很大一部分原因是懼怕肌肉衰退，行動不便。如果步入老年依舊生龍活虎，行動自如，衰老何懼之有。
Blau教授團隊的研究，讓我們看到了讓肌肉保持年輕、強壯的希望。
▲ 本研究論文截圖
對於成年人而言，隨著年齡的增長，大部分人都會逐漸感受到肌肉力量的下降。
步入50歲之後，這種真實無力感應該會越來越強。因為有研究表明，50歲之後人類平均每10年會損失15-30%的肌肉質量[2]，最終導致肌肉強度的急劇下降。
伴隨肌肉功能喪失而來的，往往是生活質量的降低，以及各種疾病的發病率和死亡率的增加[3，4]。
遺憾的是，對於老年人肌肉功能的喪失，目前還沒有獲批的治療方法。
早在2017年，Blau團隊就在年輕小鼠體內發現，前列腺素E2（PGE2）能調節肌肉乾細胞（MuSCs），是受損肌肉再生所必不可少的關鍵分子[5]。
基於此，她們推測，在衰老的過程中，PGE2的信號傳導可能會出現問題，進而導致了肌肉功能隨年齡衰退。
為了證實她們的猜想，她們使用液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）的方法[6]分析了衰老肌肉中前列腺素家族分子的水平，發現衰老肌肉中PGE2和PGD2水平顯著下降。
▲ 與年輕小鼠相比，老年小鼠肌肉中PGE2和PGD2水平顯著下降
如此看來，確實與PGE2有關。那麼PGE2的水平在衰老肌肉中為什麼會降低呢？
Blau和她的同事將突破口放在了PGE2降解酶——15-羥基前列腺素脫氫酶（15-PGDH）上。
一檢測，15-PGDH在老年小鼠的肌肉中確實發生了變化，與年輕小鼠相比，顯著升高了！而且不僅是肌肉組織的15-PGDH水平升高了，連衰老小鼠的心臟、皮膚、脾臟和結腸組織都升高了。
▲ 15-PGDH水平在衰老的組織中普遍升高
那麼這種現象在人類衰老組織中是否也存在呢？
為了確定這一發現與人類衰老的相關性，她們分析了年輕人和老年人類肌肉樣本[7]的微陣列數據，發現與年輕人群（25±3歲）相比，15-PGDH的表達在老年人類（78±6歲）的肌肉組織中顯著增加。
以上數據共同表明，15-PGDH應該就是衰老肌肉中前列腺素水平下降的潛在驅動因素。
基於此，Blau和她的同事推測，抑制15-PGDH的活性，可能會導致PGE2和PGD2水平的增加，進而改善老年小鼠的肌肉萎縮。
▲ Helen Blau教授
為了證實上述猜想，Blau和她的同事先敲除了編碼15-PGDH的基因。結果發現敲除衰老肌肉中編碼15-PGDH的基因，會導致老年小鼠的肌纖維橫截面積明顯增加，但是在年輕小鼠中沒發現這種顯著差異。
此外，敲除老年小鼠肌肉中編碼15-PGDH的基因一個月之後，老年小鼠的肌肉質量和肌肉力量均顯著增加。
隨後，Blau團隊用15-PGDH的小分子抑制劑SW033291（SW）重複驗證了上述研究成果。
Blau和她的同事每天給老年小鼠腹腔內注射SW，治療一個月後，老年小鼠肌肉中15-PGDH的活性顯著降低。隨後採用LC-MS/MS檢測到PGE2和PGD2的水平增加到與年輕肌肉持平。
組織學分析顯示，SW處理後的老年小鼠肌纖維橫截面積顯著增加，這說明老年小鼠的肌肉萎縮有所減弱。用SW處理的年輕小鼠也表現出肌肉質量和絕對力量增加的趨勢，與基線相比，蹠屈肌力量差異達到統計學意義。
值得一提的是，SW處理對老年小鼠的影響遠甚於年輕小鼠，脛骨前肌、腓腸肌和比目魚肌質量的顯著增加，以及蹠屈肌的力量顯著增加。
此外，對於年輕和年老的小鼠來說，耐力（在跑步機上耗盡的時間）都顯著增加，這表明除了肌肉力量外，抑制15-PGDH活性還有一些系統性的有益影響。畢竟15-PGDH在衰老的心臟等組織中，表達水平也是升高的。
Blau和她的同事認為，上面的研究結果表明，系統性地降低衰老小鼠體內15-PGDH的活性一個月的時間，足以對抗骨骼肌萎縮和增強肌肉功能。
▲ 老年小鼠接受SW治療後，多種肌肉量增加
在隨後的研究中，Blau團隊進一步證實，小分子SW確實是特異性地抑制15-PGDH了的活性；而且15-PGDH降解PGE2，才是肌肉功能衰退的關鍵。
至於這條信號通路背後的分子機制，Blau和她的同事也有了初步的研究。一個月的15-PGDH抑制，會導致衰老肌肉中PGE2水平的升高，進而觸發線粒體生物發生和線粒體功能的增強。
她們還通過透射電子顯微鏡（TEM）發現，經過一個月的SW處理後，衰老的線粒體形態恢復為緊湊的圓形線粒體形態，變得類似於年輕的線粒體；而且肌纖維間線粒體的數量也有所增加。
▲ 老年小鼠接受SW治療後，線粒體顯著增多
總的來說，Blau團隊發現了15-PGDH之前不為人知的功能，它對肌肉衰老有深遠的影響，抑制15-PGDH的活性，可以讓衰老的肌肉變得年輕，小鼠變得更有力量。
更重要的是，從整體上看，小鼠不僅僅增加了肌肉力量，耐力等系統性的表現也變得更好，這意味著抑制15-PGDH的活性，有可能也系統性地改善了小鼠的心肺功能。如果真是如此的話，Blau和她的同事可能發現了一種改善人類健康的新方法。
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參考文獻：
[1].Palla A R, Ravichandran M, Wang Y X, et al. Inhibition of prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength[J]. Science (New York, NY), 2020.
[2].Von Haehling S, Morley J E, Anker S D. An overview of sarcopenia: facts and numbers on prevalence and clinical impact[J]. 2010.
[3].Cohen S, Nathan J A, Goldberg A L. Muscle wasting in disease: molecular mechanisms and promising therapies[J]. Nature reviews Drug discovery, 2015, 14(1): 58-74.
[4].Rolland Y, Czerwinski S, Van Kan G A, et al. Sarcopenia: its assessment, etiology, pathogenesis, consequences and future perspectives[J]. The Journal of Nutrition Health and Aging, 2008, 12(7): 433-450.
[5].Ho A T V, Palla A R, Blake M R, et al. Prostaglandin E2 is essential for efficacious skeletal muscle stem-cell function, augmenting regeneration and strength[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(26): 6675-6684.
[6].Prasain J K, Hoang H D, Edmonds J W, et al. Prostaglandin extraction and analysis in Caenorhabditis elegans[J]. JoVE (Journal of Visualized Experiments), 2013 (76): e50447.
[7].Raue U, Trappe T A, Estrem S T, et al. Transcriptome signature of resistance exercise adaptations: mixed muscle and fiber type specific profiles in young and old adults[J]. Journal of applied physiology, 2012, 112(10): 1625-1636.
本文作者 | BioTalker
希望老年依舊活潑如少年