對於所有的生物來說，衰老都是不可避免的過程。而隨著人均壽命的逐漸增加，與年齡有關的各種疾病也成了我們關注的重點。其實就算是沒有患上相關的疾病，機體的機能也會隨著衰老而下降，比如肌肉質量的喪失，又比如認知能力的下降。
不想「越老越糊塗」，有逆襲的方法嗎？
近期發表於eLife雜誌的一項研究中，科學家們為我們指出一條「明路」。他們發現以整合應激反應作為靶點的小分子藥物，可以在年老動物中改善記憶能力，並令大腦神經元的多種生理特徵重回年輕態！
想求科學家搞快點~
圖源 | pixabay
此前已經有很多對比年輕和衰老實驗動物的研究，發現在多種記憶能力上，衰老都會帶來明顯的功能降低。這背後的機制目前還不清楚，很多細胞過程的缺陷都被認為有關係，比如蛋白質合成、新陳代謝、炎症和免疫。
蛋白質合成缺陷影響長期記憶的現象在半個世紀之前就有發現了。簡單來說，隨著年齡的增長，在摺疊過程中產生錯誤的蛋白質會逐漸積累，這會激活一種稱為整合應激反應（ISR）的機制，主動減少蛋白質的合成，並導致大腦中蛋白質合成的顯著下降。
ISR很可能與年齡相關的認知能力下降存在因果關係。
此前的研究發現，利用小分子藥物抑制ISR，可以逆轉顱腦外傷導致的認知和行為缺陷。那麼用同樣的藥物，是否也能夠治療衰老帶來的認知缺陷呢？
研究者們通過八臂水迷宮測試了小鼠們的空間學習能力和記憶能力，這種迷宮測試方法已經被用於測試齧齒動物的海馬依賴性空間記憶和評估年齡相關的認知缺陷。經過兩天的訓練，年輕小鼠每次成功逃離迷宮之前平均犯一次錯，而年老的小鼠平均要犯三次錯，說明衰老動物的學習能力的確降低了。
經過藥物治療後，衰老動物腦內多種與ISR有關的標記物水平下降
當研究者給年老動物注射了ISR抑制劑，年老小鼠的學習能力有了顯著的改善。不過年輕小鼠並不會因為接受治療而提升認知能力，說明這種作用與年齡有關。
研究者繼續測試了ISR抑制治療的長期效果。在實驗的第20天，研究者們對小鼠進行了另一項有關工作記憶和情景記憶的測試，結果顯示，接受過治療的年老小鼠認知能力得到了明顯的改善。顯然，ISR抑制的效果是持續的。
治療後，衰老動物的學習能力有了明顯改善，且效果可持續至20天後
研究者還對小鼠的神經生理進行了分析，發現ISR抑制治療能夠改善小鼠衰老帶來的生理改變，例如神經元極化和去極化動作電位的特徵、海馬樹突棘的密度等，都恢復到了和年輕神經元相當的水平。
此外，伴隨年齡增長出現的免疫失調情況也有了一定的好轉，IFN相關的炎症標誌物均在ISR抑制治療後有所降低。
可見治療後樹突棘密度明顯上升
這些發現在一定程度上說明，衰老的大腦其實仍舊保持著基本的認知能力，只是被ISR等細胞應激過程所影響了，通過藥理學手段抑制這些過程，是很有可能恢復喪失的認知能力的。
不過這項研究中，只在雄性小鼠中測試了ISR抑制介導的神經元作用，雌性小鼠是否也存在類似的作用，以及這種影響是否能夠在其他動物乃至人類中復現，還有待後續的研究證明。
參考資料：
[1] https://elifesciences.org/articles/62048
[2] https://stm.sciencemag.org/content/12/574/eabf7740
本文作者 | 代絲雨