我們都曾問過自己, 「我們的覺醒/睡眠怎樣和白天/夜晚保持一致?」 2005年Science提出125個科學前沿問題, 其中之一便是「有機體的生物鐘如何同步?」。
《科學通報》特邀安徽大學秦曦明教授等撰寫「哺乳動物生物鐘同步化的研究進展」一文，從生物鐘同步化研究的歷史開始, 對哺乳動物生物鐘的同步化做了系統論述。
從古至今，伴隨著科技的進步，各種計時裝置始終與人類的生活緊密相連。在我們的身體裡，也存在調節機體的生理和行為節律的生物鐘。我們對生活中各種計時設備習以為常，但恐怕很少人知道身體內部的生物鐘是如何工作的。小時候，每晚7點《新聞聯播》整點報時的時候，家人總會把大大小小的鐘表進行對時，確保第二天一家人工作學習能夠準時。到了21世紀的今天，手機、平板、電腦和電視等各種電子設備通常都會自動對時，不需要我們再花時間去調整。
那麼，我們體內的這些看不見、摸不著的鐘表是如何悄悄地進行「對時」、實現同步化的呢?通過我們對生物鐘的同步化做的一些梳理，希望有助於增加人們對這些問題的認識，從而理解生物鐘對工作、學習和生活的影響。
概念篇
1 生物鐘的定義及內涵
廣義的生物鐘涵蓋一切與生命活動相關的周期變化背後的基本規律，而我們通常所說的生物鐘則是指近日節律(其周期接近地球自轉的周期)的內在運行機制。生物鐘是生物機體內源自主產生的，以約24小時為周期，可以自我維持的振蕩。不同物種的生物鐘周期存在物種特異性，介於20~28小時。生物鐘能夠促進機體的生存優勢，提高機體適應環境的能力，其中生物鐘的同步化起到了重要作用。
2 生物鐘同步化的定義
生物鐘的同步化是指外界環境對機體生物鐘進行重置的過程，類似於人們每天對鐘錶的對時。同步化不僅是指機體生物鐘的周期與地球的自轉周期保持一致，例如人類從自身24.5小時左右的周期變為24小時;更重要的是，機體生物鐘的時相與外界時間信號的時相間存在穩定的相位關係，例如人們通常會在太陽升起的一小時內起床。這裡，我們簡單地以人類起床時間作為例子來理解「時相」這個概念。
歷史篇
3 同步化的基礎模型
研究生物鐘及其與環境的適應性的學科稱之為時間生物學。學科奠基人之一，Pittendrigh，提出生物鐘的重要特徵之一是「生物鐘可以被周期性的環境信號牽引」，並提出了光照對生物鐘同步化的基礎模型，即用相位反應曲線(PRC)來描述授時因子引起生物鐘相位的改變。對節律具有牽引作用且可以使節律與環境同步化的環境信號因子稱之為授時因子。
4 視黑蛋白的發現
臨床上很早就觀察到盲人存在一定的睡眠障礙，但是很快又注意到，部分視錐、視杆細胞缺乏的盲人卻可以和外界的光照周期保持良好的同步關係。從那時起，人們開始推測視網膜上存在和成像系統不同的光受體，並且在之後的研究中發現哺乳動物的視網膜上有新的感光色素和細胞。這種新的感光色素被命名為視黑蛋白，表達這種蛋白的細胞稱為內在光敏視網膜神經節細胞(ipRGCs)。視黑蛋白的發現，對理解眼睛如何感知光照並介導光照對機體生物鐘的同步化產生深刻的影響。
現在篇
5 哺乳動物生物鐘的分子基礎
當前的研究發現，哺乳動物包括人類的生物鐘的分子組分主要是Clock、Bmal1、Per、Cry等多個基因和它們轉錄翻譯的產物。這些生物分子相互作用，組成一個分子調控網絡，傳導信號到生物鐘控制的基因，然後進行轉錄和翻譯後調控，完成一個生物鐘振蕩周期。正反饋調控和負反饋調控都可以在這個調控網絡中看到，且每一個主要的組分都發揮關鍵作用。
哺乳動物中，生物鐘計時系統是由幾乎全身所有細胞的細胞時鐘構成的。這樣，生物鐘同步化的重要的問題便從整個機體與外界的同步化轉變為機體不同組織間的時鐘相互間如何同步，以及是否存在一個控制多層時鐘的首要調節時鐘。一系列的切除和移植手術的試驗揭示在下丘腦中存在這樣的一個首要調節時鐘，它存在的核團正好位於視神經交叉的上部，因此被命名為視交叉上核(SCN)。
6 光是最有效的授時因子
人們發現並證實光照信號是影響最大的授時因子。光照信號主要是在視網膜上被ipRGCs所感知，然後直接將光信號傳到SCN。這個過程導致了多種信號通路的激活，這些信號通路能夠激起染色質重塑和促進生物鐘基因如Per的表達。因此，SCN中的生物鐘的時間被重新設置，並且這種改變很容易被觀察到，例如動物行為在相位上發生改變。這是因為，光照的時間信息被SCN間接地傳送到外周器官，使外周生物鐘同步化。
7 進食對機體生物鐘同步的影響
在正常的生理條件下，動物機體的進食相位與活動的時相保持一致，進食行為受到SCN核心生物鐘的調節。外周組織產生的一些激素和代謝物，如葡萄糖、飢餓激素、糖皮質激素、皮質醇激素等，可以作為體內因子反過來調節和影響SCN的節律。因此，SCN雖然是整個系統的主要牽引者，但食物的攝取可以將外周生物鐘從SCN的控制中解偶聯。例如，限制在大鼠的休息時間(大鼠白天休息)餵食，會迅速改變肝臟組織的生物鐘節律，出現與正常進食大鼠相位顛倒的現象，但是SCN的節律並不受明顯影響，這些事實說明限時進食是外周組織生物鐘的授時因子。
8 去同步化對個體的影響
機體的節律和代謝系統及生理系統有緊密的聯繫，正是這種緊密的聯繫使得機體在一天24小時中保持優化的狀態。同時，機體的不同組織之間保持良好的時間相位，維護各組織處於良好的穩態。輪班工作的人群往往會發生生物鐘去同步化，常常伴有心血管疾病、代謝疾病和胃腸道疾病高發的風險和神經系統紊亂疾病的發生。其他導致機體組織不同步的行為和環境變化，包括睡眠的紊亂、不規律的飲食、跨越時區的飛行和季節的變化。研究發現，機體對食物攝取的節律紊亂是導致肥胖的重要原因之一。
未來篇
9 生物鐘同步化研究面臨的挑戰
人們對生物鐘同步化的理解取得了長足的進步，但是中樞神經系統內部，以及與外周組織間生物鐘的交互作用還並未完全認識清楚，生物鐘的同步化在睡眠的穩態調節中起到什麼樣的具體作用還並不知道，對於我們的研究仍然存在挑戰。利用整合生物學的研究方法，在動物機體複雜的整體水平徹底理解生物鐘的同步化，包括生物鐘系統和神經系統、代謝系統、免疫系統之間的相互通訊和作用，才能真正理解現代社會中不規律的生活對人類造成的影響。
10 新時代的到來
以通過生物鐘的調整為靶標，達到增強機體的穩態平衡是非常有趣且有意義的研究方向，並具有潛在的臨床應用價值。此外，對於我們每個個體，生物鐘的同步化或許存在個性化差異，有可能伴隨個體基因組測序的到來和時間生物學科的發展進入一個嶄新的時代。
文/秦曦明, 郭金虎
本文來自《科學通報》