【導讀】肺腺癌是非小細胞肺癌（NSCLC）的一種常見組織類型。目前含鉑化療方案雖是晚期NSCLC的一線標準療法，但由於基因表達的不同導致患者對藥物治療的反應差異較大，僅部分患者敏感性良好。隨著免疫治療的不斷發展與應用，免疫聯合化療可能具有的協同抗腫瘤效應為化療不敏感的晚期肺腺癌患者提供了疾病控制的新突破。
本期，我們分享1例經多線化療失敗的晚期肺腺癌，在四線方案選擇了PD-1抑制劑替雷利珠單抗聯合化療方案後，順利獲得了深層次的疾病緩解，並最終實現了PR。
病例提供者：靖江市人民醫院 孫長春 醫生
孫長春 醫生
靖江市人民醫院，腫瘤內科
畢業於南通大學醫學院
腫瘤學專業型碩士研究生
多篇論文發表於國家級及以上醫學期刊。積極了解腫瘤內科國內外最新動態，並應用於臨床，熟練掌握腫瘤及其併發症的診治。
基本情況
一般資料：患者男性，52歲。
主訴：右肺腺癌綜合治療2年餘。
現病史：患者於2018年3月受涼後出現陣發性咳嗽伴咯血，血鮮紅色，量約5~10ml。就診胸部CT示「右肺上葉偏心空洞病灶，右肺上葉尖段支氣管分支閉塞，兩肺內淡片模糊影及實性結節灶」，考慮肺癌伴肺內轉移。肺穿刺活檢提示「腺癌」。
2018年5月於外院開始行AC方案一線化療6個療程。同年9月行腎上腺轉移瘤微波消融術。2019-1-19因病情進展，改行DP方案二線姑息性化療。2019-3-14複查CT病情進展（PD），調整為信迪利單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑三線治療方案。2019-5-5 CT療效評價為部分緩解（PR），調整方案為信迪利單抗+吉西他濱聯合化療。2019-12-10因PD，改用信迪利單抗+長春瑞濱+安羅替尼四線治療。2020-4-17 CT療效評價為疾病穩定（SD）。
目前患者偶有咳嗽，伴少許白粘痰，無明顯咯血，無盜汗，無畏寒發熱，無胸悶氣急，無腹痛腹瀉。為求繼續治療遂來我院。起病以來，患者精神欠佳，睡眠食慾一般，大小便正常。
既往史：平素健康狀況良好，否認慢性病史，否認外傷、輸血史，否認食物、藥物過敏史，預防接種史不詳。
個人史/家族史：無吸毒史，無嗜煙、嗜酒史，無疫區接觸史。否認家族遺傳病史。
入院查體：神清，淺表淋巴結未及腫大；雙肺呼吸音粗，未聞及乾濕性囉音；心率78次/分，律齊，未聞及病理性雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢不腫。
腫瘤標誌物（2020-04-17）:細胞角蛋白19片段（CYFRA211）4.58ng/ml(↑), 癌胚抗原(CEA)17.37ng/ml(↑)；
免疫組化（2018-03-29）：P40（-），CK5/6（-），P63（-），Ki67（+）10%，TTF-1（+），SP-A（+），napsinA（+），CK7（+）。
肺穿刺活檢：提示腺癌。相關基因檢測結果：EGFR（-）、ALK（-）、ROS1（-）、PDL1（-）。
胸部增強CT（2019-3-14）：右肺上葉厚壁偏心空洞病灶，病灶較前增大；兩肺內淡片模糊影及實性結節灶，考慮肺內轉移，較前部分有增大；兩側腋下、縱隔內多發大小不等淋巴結，較前部分有增大，以氣管前、右旁及主肺動脈窗內明顯。腹主動脈左旁散在腫大淋巴結，較前增大，左側腎上腺轉移灶微波消融術後，左側腎上腺病灶較前增大，右腎上腺結節，考慮轉移，較前增大。療效評價為PD。
胸部增強CT（2019-5-4）：右肺上葉厚壁偏心空洞病灶，病灶較前縮小、壁較前變薄；兩肺內淡片模糊影及實性結節灶，考慮肺內轉移，部分病灶較前進展，左肺上葉尖後段病灶現成空洞結節，較前縮小；兩側腋下、縱隔內多發大小不等淋巴結，較前縮小。左側腎上腺轉移灶微波消融術後，左側腎上腺病灶較前相仿；右側腎上腺結節，考慮轉移較前縮小；腹主動脈左旁散在小淋巴結，較前縮小。療效評價為PR。
胸部增強CT（2019-12-10）：右肺上葉腫塊伴遠端肺不張，較前（2019-10-5）增大、進展；兩肺內淡片模糊影及實性結節灶，左肺上葉尖後段空洞結節，考慮肺內轉移；兩側腋下、縱隔內多發大小不等淋巴結，均較前大致相仿。左側腎上腺轉移灶微波消融術後，左側腎上腺病灶較前相仿；右側腎上腺結節狀增粗，腹主動脈左旁散在小淋巴結，均較前相仿。療效評價為PD.
胸部增強CT（2020-09-25）：右肺上葉腫塊伴遠端肺不張，腫塊較前（2020-06-19）減少，病灶內空洞較前增大；兩肺內多發磨玻璃密度影及實性結節灶，較前相仿；兩側腋下、縱隔內多發大小不等淋巴結，部分較前略縮小；右側第2肋骨骨質破壞，考慮骨轉移。左側腎上腺轉移灶微波消融術後，左側腎上腺病灶較前相仿；右側腎上腺結節狀增粗伴點狀鈣化，腹主動脈左旁散在小淋巴結，均較前相仿；療效評價為PR。
基因檢測結果：免疫正相關基因有Kras、tp53、palb2、pole；Kras和tp53突變豐度分別為0.87%、0.39%。
病理診斷：肺穿刺活檢提示非小細胞癌，傾向為腺癌。進一步診斷待酶標。
入院診斷：1、原發性右肺腺癌（右上肺周圍型，IV期，肺、腎上腺轉移，EGFR、ALK、ROS1、PD-L1均陰性）；2、左腎上腺轉移瘤微波消融術後。
入院查體：神清，淺表淋巴結未及腫大；雙肺呼吸音粗，未聞及乾濕性囉音；心率78次/分，律齊，未聞及病理性雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢不腫。
圖1：CT影像學對比圖（2019-3-14與2019年1-19）
圖2：CT影像學對比圖（2019-5-4與2019-3-14）
圖3：CT影像學對比圖（2019-12-10與2019-10-5）
治療過程
治療方案：
治療體會
1、根據患者基因檢測結果，其免疫正相關基因同時有KRAS、TP53，且突變豐度分別為0.87%、0.39%，所以在後線治療時建議患者將PD-1抑制劑更換為替雷利珠單抗，並繼續免疫聯合靶向及抗血管生成治療。
2、PD-1抑制劑替雷利珠單抗總體安全性良好，本例患者可耐受，暫未發現免疫性肺炎，以及皮膚毒性、神經系統毒性、腎臟毒性、肌肉及關節痛等免疫治療相關不良反應。選擇替雷利珠單抗的優勢在於一旦對腫塊控制有效，可為患者帶來長期療效及生存獲益；PD-1抑制劑聯合化療及抗血管生成藥物時，具有協調增效，實現1加1大於2的治療效果。
3、此病例為替雷利珠單抗的優化應用提供了一些思考。考慮到替雷利珠單抗與體內腫瘤細胞結合、起效所需的時間，再結合其藥代動力學特點，未來可以考慮適當延長替雷利珠單抗的使用時間間隔，以給患者帶來更大的臨床獲益。
病例點評：靖江市人民醫院 於立江 教授
於立江 教授
靖江市人民醫院腫瘤科主任
主任醫師
中華結直腸癌MDT聯盟江蘇分盟泰州分會副主任委員
中華醫學會腫瘤分會會員
泰州市衛生局腫瘤質控中心專家組成員
中國腫瘤臨床中心(CSCO)會員
江蘇省老年學學會中西醫結合診療專業委員會委員
擅長各種腫瘤的化療、分子靶向藥物治療及結合基因檢測指導下的腫瘤精準治療，腫瘤急症治療、對症治療、營養支持及止痛治療、惡性胸腹水的治療，對中西醫結合治療各種腫瘤有獨到之處。發表論文10篇，SCI論文2篇，獲泰州市科技進步獎2項
專家點評
相比小細胞肺癌（SCLC），肺腺癌惡性程度相對較低，但對藥物治療的敏感性也相對較差。含鉑雙藥方案雖是治療晚期NSCLC的一線標準，但其5年生存率卻不足5％[1]。幸運的是，隨著肺癌治療步入精準醫療時代，靶向藥物、免疫藥物為化療不敏感的肺腺癌患者提供了更多選擇。亦有越來越多的研究提示化療藥物、靶向治療與免疫治療的聯合應用可能具有協同抗腫瘤作用，能提高疾病治療的緩解率。
本病例是1例經多線治療失敗的晚期肺腺癌。在經過一線化療、二線化療進展後，考慮到患者存在KRAS 和TP53 突變，可能對PD-1抑制劑較為敏感，於是三線治療選擇了PD-1抑制劑聯合化療方案。然而三線治療仍不理想，四線方案調整為PD-1抑制劑聯合靶向及化療後，病情雖有一定緩解，但療效始終維持在SD，不能獲得更深層次的緩解。最後將PD-1抑制劑更換為替雷利珠單後，終於實現了PR。
替雷利珠單抗之所以具備如此強勁且持續的抗腫瘤效應，主要得益於特殊的藥學結構和藥物動力學優勢。首先，替雷利珠單抗是目前唯一對Fc段進行了特殊基因工程改造的PD-1單抗，能夠最大限度地減少與巨噬細胞上FcγR的結合，以降低抗體依賴的細胞介導的吞噬作用(ADCP)，進而避免了T細胞消耗，增進了抗腫瘤活性。其次，替雷利珠單抗的Fab段具有獨特結合位點，能徹底持久地阻斷了PD-1與PD-L1的結合[2、3]。
作為我國自主研發的PD-1單抗，替雷利珠單抗也是全球第二個全面獲得一線鱗狀及非鱗狀NSCLC Ⅲ期註冊臨床研究的PD-1單抗。替雷利珠單抗聯合化療用於非鱗癌的治療獲益也得到了這些研究的驗證。在Ⅱ期RATIONALE 206研究中[4]，替雷利珠單抗聯合化療一線治療非鱗癌隊列的ORR達43.8%，DCR達93.8%，且不論PD-L1表達水平，患者均可獲益，中位PFS達到9個月，18個月OS率高達74%。Ⅲ期RATIONALE 304研究進一步表明[5、6]，對於未經系統治療且不攜帶EGFR突變或ALK易位的ⅢB或Ⅳ期非鱗狀NSCLC，替雷利珠單抗聯合化療與僅用化療相比，mPFS顯著提升，達9.7個月，疾病進展風險降低36%。
從該病例可見，對於多線治療失敗的晚期肺腺癌，替雷利珠單抗聯合化療及抗血管生成藥物治療方案仍能為患者帶來一線生機。該聯合治療方案具有協同增效的抗腫瘤效果，在多線治療失敗後仍能實現疾病緩解，改善患者生存預後；同時該治療方案耐受性良好，整個治療期間患者無嚴重不良反應。
參考文獻
[1] New targeted treatments for non-small-cell lung cancer-role of nivolumab [J]. Biologics, 2016, 10: 103-117
[2]Vidarsson G, et al.Front Immunol.2014,5:520
[3]Zhang T, et al.Cancer Immunother.2018,67(7):1079-1090
[4] Zhijie Wang, et al. CSCO 2018; Jun Zhao, et al. ASCO 2019; Zhijie Wang, et al. CSCO 2019
[5] ShunLu, et al. 2020 ESMO （RATIONALE 304）.
[6]ShunLu, et al. 2020 CSCO （RATIONALE 304）.
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