上期「安貞心語」欄目中，我們對刊登在最新的《歐洲心臟病學雜誌》上
「繼發性房室反流在不同分型心力衰竭中的臨床特點及治療」這篇臨床綜述進行了詳細解析
。
滿滿的乾貨令很多醫友讀後覺得獲益匪淺，然而「繼發性二尖瓣」的分類，尤其是文中所提到的二尖瓣反流的「新概念分型體系」，又令很多小夥伴眼花繚亂，雲山霧罩。
別急，本期我們特請到北京安貞醫院博士生導師、睡眠醫學中心主任、中國青年結構俱樂部黃金會員，在香港中文大學威爾斯親王醫院工作9年，並且在超聲影像方面非常有造詣的房芳教授，為您解開二尖瓣反流的「神秘面紗」。
讀完這篇文章，你會越來越覺得，與現在各大中心如火如荼開展的針對「主動脈瓣狹窄」的介入治療相比，「二尖瓣反流」更像一個令人琢磨不透，性格多變的女子，就算你去仔細的研究她，適應她，完全駕馭她還需要更多的時間和耐性。
作者：房芳 劉巍 首都醫科大學附屬北京安貞醫院
引子
五百年後，壓在五指山下的孫悟空的頭上已經長了許多草。一天，唐僧騎著白馬過來。
：師父，快來救我！
爬上山頂，揭下寫著六個金字的帖子。
只聽轟隆一聲，五行山炸得粉碎，
悟空跳出來，跪到唐僧面前。
從此悟空成了唐僧的大徒弟。
：我這裡還有頂花帽，你戴上吧。
----------------------------西遊記----------------------------
名雖佛系，實則關鍵
二尖瓣英文詞 mitral 來自拉丁語，意為「像主教冠的形狀」。英文詞bicuspid 結合了拉丁前綴bi-（意為「二個的」）和cusp（意為「尖端」），反映出一對拍動的瓣膜形狀。二尖瓣在我國曾被翻譯為「僧帽瓣」，此術語在日文一直沿用至今。
望文生義，這個瓣膜看似阿彌陀佛，善哉善哉，實則正如悟空不知道唐僧給的花帽不是用來提高猴哥顏值的，而是觀音菩薩送的緊箍咒。唐僧一動嘴，悟空便頓時疼得滿地打滾。
二尖瓣病變也非同小可，四個心臟瓣膜中，病變最多見的當屬二尖瓣，如果二尖瓣排了第二，估計沒誰敢膽肥到認領第一。
抗生素不普及的時代，風溼性二尖瓣病變是很多患者的夢魘。《穆斯林的葬禮》中，如初生之月、似出水之蓮的才女韓新月就死於二尖瓣狹窄，讓人不禁生出「世間好物不長久，彩雲易碎琉璃散」的感慨。春秋時越國美女西施，患心痛病而時常捧胸皺眉，雖增美態，而有人則說那是因為二尖瓣脫垂在作祟。時至今日，二尖瓣脫垂仍鍾愛女性偶像，特別是清瘦的紙片美人，比如擁有「隱形的翅膀」的張韶涵。
二尖瓣反流分類，一場不斷上演的家庭倫理劇
植物學界有句名言：「老鄉，學植物分類可以賺錢喔」。由此可以看出物種分類有多重要；而對於病種，明確分類一樣意義重大。
1．原發性、繼發性二尖瓣反流
二尖瓣反流分幾類？最簡單的莫過於原發性、繼發性二尖瓣反流，或者急性、慢性二尖瓣反流。對，就是下面的圖片；教科書上寫了多年，心臟醫生都耳熟能詳。
2．二尖瓣反流的Carpentier分型
二尖瓣反流分類僅僅這樣界定夠嗎？Maurice Lev曾說，二尖瓣疾病神秘得就像女人，你研究得越多，就會發現自己理解的越少，或許他遇見的是變幻莫測的女性。成人心臟外科真正的開拓者、 「現代瓣膜修復之父」 Carpentier 教授偏偏不信邪，把二尖瓣分類重新做了評估，雖然沒有複雜到植物學分類之父卡爾馮林奈及其後林奈時代用門綱目科屬種命名植物的地步，但是具有重大的實踐意義，此分型也一直被奉為圭臬。
3．心房性二尖瓣反流
疾病表型近年來不斷發展，二尖瓣反流同樣如此，二尖瓣學術研究聯盟（MVARC）2015年指出，二尖瓣結構更複雜性，二尖瓣療法是一個「高度動態化和不斷發展」的領域，對其評估也應該作出定期修訂。原有的Carpentier分型也進一步深化，2018年心房性二尖瓣反流日益引起關注，也不斷豐富二尖瓣反流的分型。
如此不斷細化分類，並不是簡單的套娃循環，而是代表更深更廣泛的認識。
功能性二尖瓣反流分類的弊端與「新的概念體系」的提出
雖然「人類一思考，上帝就發笑」，但是對於讀書多、實踐廣的人來說，沉思不僅是優雅一曲，也是不斷構建新秩序、發展新療法的良藥。
2019年（2019年過去了，與多災多難的2020相比，我很懷念它）心臟專家對二尖瓣反流的亞型又有了新的思考。古人云：「一葉障目，不見泰山」，只看到局部，而看不到整體，即使局部建設的再好，宏觀特徵不改變，或許局部的改觀也難以為繼。不要忘了二尖瓣是心臟一部分，如果左心室沒有改善，就算有再好的器械加持，遠期效果也要打折扣。
敲黑板，劃重點，Grayburn指出繼發性二尖瓣反流患者並不是鐵板一塊，而是具有異質性：
1. 由於左心室過大引起二尖瓣功能異常，產生二尖瓣反流；
2. 支撐二尖瓣對合的左心室局部心肌病變，病變進展與左心室不成比例關係。
對於後者，減低左心室大小的策略未必奏效，針對二尖瓣的治療可能起效。該文以乳頭肌斷裂導致的二尖瓣反流為例，指出無論用解剖或者反流發生時限性進行分型，均具有極大的局限性。鑑於此種情況，「雞生蛋，還是蛋生雞」在慢性反流中難以鑑別，還是不如提出一種更合乎邏輯的量化二尖瓣反流程度思路。
有效反流口面積「EROA」七宗罪
學習過超聲心動的都知道，目前評價二尖瓣反流最準確的方法是應用PISA方法所得到的有效反流口面積即「EROA」。所謂PISA方法就是類半球形態測量反流口至半球界面的半徑（r），應用瞬時流率公式計算反流的瞬時流率：ROA（FCM）=2 πr×Vn/Vr（Vr為最大反流速度）。通過EROA的大小可以評價。
註：在沒有反流的情況下，流經二尖瓣的體積和流經主動脈瓣的體積應該是相同的。反流體積=二尖瓣口流量與主動脈環部流量之差（MVO － AO），流量=面積×血流速度積分（如圖）。
然而不同指南中對EROA都提出了質疑：
1. 基於反流口是平面結構；
2. 反流口假設為新月形；
3. 反流束不僅僅是中心的，通常有偏心反流；
4. 近端血流匯聚經常是不對稱的；
5. 收縮期反流束是動態變化過程；
6. 輕度二尖瓣反流通常無法用EROA評判；
7. 二維法和三維法往往存在差異。
如此多的缺陷，即使是專家也不能實現測量精確性。因此，2012-2014年指南也提出不能僅僅拘泥於EROA數值，要綜合患者血流動力學及預後進行綜合判斷。如預測預後不好，即使中度MR也會對血流動力學產生影響，歐美指南不約而同將重度EROA標準由0.4cm下調至0.2 cm。即使如此，這個評價體系還是存在諸多缺陷，比如沒有考慮左心室容積、壓力、功能和患者預後的影響。
功能性二尖瓣反流新概念體系：「成比例」和「不成比例」的功能性二尖瓣反流
新的功能性二尖瓣反流概念綜合考慮左心室容積對EROA的影響，引入了「成比例」和「不成比例」二尖瓣反流評價參數，分類基於EROA與左室舒張末期容積的關係，反應了二尖瓣反流是否與左室擴張程度有關。
成比例的功能性二尖瓣反流：反流嚴重程度與左心室擴張密切相關。左心室大，二尖瓣自然有反流，治療重點在於優化藥物治療等基於指南的心衰治療，改善心功能，實現左心室重構逆轉才是王道。不成比例的功能性二尖瓣反流：反流嚴重程度與左心室擴張不成比例，二尖瓣反流程度重，而左室舒張末期容積多在195ml以下，與前一類型相比，這些患者往往是瓣膜功能異常，如後內側乳頭肌位移，瓣葉牽拉，對合不良。這些患者在充分藥物治療基礎上結合二尖瓣介入鉗夾術效果更好。
應用功能性二尖瓣反流新概念體系理解MITRA-FR與COAPT研究的結果差異
大膽假設，小心求證。提出新的假說和概念還需要驗證，招募患者，進行試驗，拿出數據等諸多以理服人的規定套路。如果需要一步步推演，這個概念體系面世還需要時間。無巧不成書，作者發現已經完成的兩個著名Mitral clip的Trial為自己提供了完美的證據鏈條。
先說說悲催的MITRA-Fr Trial，結果顯示Mitral clip組與藥物治療組相比，無論是死亡率還是心衰再入院率均無差別。2018慕尼黑茵夢湖的水，MITRA-Fr Trial PI的淚。一時間Mitral clip對於功能性二尖瓣反流的療效引起了質疑。
悲喜二重天的戲碼沒用多久，一個月後發布的COAPT Trial 卻攜帶更大樣本，更長隨訪時間的結果證實，Mitral clip組與藥物治療組相比，無論全因死亡還是心衰再住院率均療效明顯，十年磨一劍的研究者發布會後欣喜若狂，慶功晚宴如同音樂節現場。
同樣的設計，迥異的結果，實在令人迷惑。儘管研究所在地區不同，可能存在操作者經驗差異，樣本量有差距，設計終點略有分別，統計方法不完全一致，但是這些不足以解釋完全不同的結果。
偉人說：回顧歷史宜粗不宜細，可惜這句話不適用於clinical trial，魔鬼就在每一個細節之中，這一細節被功能性二尖瓣反流新概念提出者捕捉到。COAPT Trial入選患者主要在功能性二尖瓣反流不成比例區（圖中的紅區），意味著患者瓣膜反流重，左心室擴張輕，瓣膜鉗夾就是雪中送炭。MITRA-Fr Trial術前優化藥物治療或患者篩選不幸在成比例區（灰色地帶），功能性二尖瓣反流多為心臟增大引起，此類患者更多是依靠綜合治療，比如最優化的藥物治療、CRT等等，單純依靠Mitral clip很難逆轉病情。如同排球比賽，沒有好的接發球、二傳手，單靠朱婷，拿冠軍實在有些難。MITRA-Fr Trial和COAPT Trial最大的不同是入選患者群體不同，按照作者的話，兩個研究根本不是一個群體。
還是讓數字說話：
MITRA-Fr Trial：LVEDV 252 mL，EROA 0.31±0.1 cm，16% EROA ≥0.4 cm；COAPT Trial：LVEDV 192 ml，EROA 0.41±0.15 cm，41% EROA ≥0.4 cm。學好數理化，走遍天下都不怕，clinical trial也不例外。
二尖瓣反流分類又雙叒叕更新了，跟上腳步，讓你更精準地篩選患者。選對的人做對的治療，臨床表型分類的魅力也在於此，否則甲之玫瑰，乙之砒霜。
小夥伴們讀完房芳老師的這篇「趣談二尖瓣反流的新分類」，是否感覺豁然開朗了很多呢？
如果還有不明白的地方，就請在留言區裡把你們的問題寫出來，「安貞心語」的老師們會給大家一一解答疑惑。
參考文獻：
1. 吳承恩《西遊記》，明代。
2. Gray's anatomy: the anatomical basis of clinical practice. Standring, Susan (Forty-first ed.). [Philadelphia]. 2016.
3. Ingels Jr, Neil B and Karlsson, Matts. Mitral Valve Mechanics. Linkping University Electronic Press, 2016. ISBN 978-91-7685-952-0.
4. 楊慎《吳越春秋逸篇》。
5. Stephen Westaby. Landmarks in Cardiac Surgery[M]. Oxford, UK: Oxford University Press, 1998: 173.
6. Carpentier A . Cardiac valvesurgery--the "French correction"[J]. The Journal of thoracic andcardiovascular surgery, 1983, 86(3): 323-337.
7. Stone GW, Vahanian AS, Adams DH, et al.Clinical trial design principles and endpoint definitions for transcatheter mitral valve repair and replacement: part 1: clinical trial design principles: a consensus document from the Mitral Valve Academic Research Consortium. J Am Coll Cardiol. 2015; 66: 278-307.
8. Grayburn PA, Sannino A, Packer M. Proportionate and Disproportionate Functional Mitral Regurgitation: A New Conceptual Framework That Reconciles the Results of the MITRA-FR and COAPT Trials. JACC Cardiovasc Imaging 2019; 12: 353-62.
9. Stone GW, Lindenfeld J, Abraham WT, et al. Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patients with Heart Failure. N Engl J Med 2018; 379: 2307-18.
10. Obadia JF, Messika-Zeitoun D, Leurent G, et al. Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med 2018; 379: 2297-306.
其餘參考文獻見ASE/EACVI指南及維基百科。
專欄專家簡介
房芳教授
首都醫科大學附屬北京安貞醫院，北京市心肺血管疾病研究所，北京安貞醫院睡眠中心主任，主任醫師，博士生導師，教授主要社會兼職：歐洲心臟病協會Fellowship (FESC)，歐洲心臟影像協會成員，歐洲心力衰竭協會成員，亞太結構性心臟病俱樂部成員，中國醫師協會睡眠專業委員會心肺學組副組長，中國老年睡眠協會心肺血管疾病組副組長，等專欄專家簡介
劉巍教授
首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科主任醫師，副教授，碩士生導師，博士，先後在新加坡國立大學Tan Tock Seng醫院，日本東邦大學大森醫院心血管介入中心，美國休斯頓德州醫學中心Methodist醫院Debacky心血管中心及德州大學醫學部接受心內科及心血管介入培訓擅長冠心病診治，結構性心臟介入治療目前擔任歐洲心臟病學會委員，美國心臟協會委員，中華醫學會心血管分會冠心病與動脈粥樣硬化學組委員，北京醫學會心血管分會青委會副主任委員，中國醫師協會心血管分會青年委員專欄專家簡介
吳小凡教授
首都醫科大學附屬北京安貞醫院主任醫師，教授，博士研究生導師，現任安貞醫院心內二十一病房B區副主任入選「教育部新世紀優秀人才」（2012年），「北京市衛生系統高層次衛生技術人才」（2013年）， 「北京市百千萬人才」 （2019年）主要從事冠心病精準介入治療和綜合防治，精通各種腔內影像與生理學技術在冠脈介入手術中的應用全國心血管疾病介入診療技術培訓項目培訓基地（冠心病介入）導師主要社會兼職：中華醫學會心血管分會委員，北京心臟協會理事，北京醫學會心血管分會青年委員，中國老年保健協會心血管疾病預防與康復專業委員會常務委員，中國醫師協會整合醫學分會心血管病專業委員會委員，美國心臟病學會委員（FACC）專欄專家簡介
劉彤教授
首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科心衰病房，醫學博士，主任醫師，副教授，碩士生導師主要研究方向為重症心衰治療以及心肌纖維化、左室重塑的發病機制及病理研究主要社會兼職：中華醫學會心血管病學會心力衰竭學組委員，中國心血管病研究雜誌編委，等近5年第一作者及通訊作者發表有關臨床心衰研究SCI文章20篇，在臨床研究中主要負責臨床課題的實驗設計、心臟影像學資料的分析及數據處理