內容來源：醫藥魔方Med
作為針對癌症潛在遺傳原因精準治療的範例，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑的開發跨越了多種癌症類型，最顯著的是用於攜帶BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者，對於其它癌症以及非腫瘤疾病也顯示出了治療潛力。
圖1.在BRCA1/2突變的不同癌症類型評價PARP抑制劑的III期試驗的PFS和OS結果
約有5%的乳腺癌患者與BRCA1/2基因胚系突變相關（BRCA1基因3%，BRCA2基因2%），BRCA1突變導致的乳腺癌大部分為三陰性乳腺癌（70%），而BRCA2突變更可能導致雌激素受體陽性乳腺癌（70%），且該突變更易發生在有乳腺癌家族史、年輕及三陰性乳腺癌患者中。
2018年1月，FDA批准奧拉帕利成為首個治療攜帶BRCA1/2突變、HER2陰性晚期乳腺癌（ABC）患者的PARP抑制劑。今年，另兩項在攜帶BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者中評價PARP抑制劑療效的III期研究結果帶來了新的治療選擇，但仍存在一些懸而未決的問題。
奧拉帕利：OlympiAD研究
奧拉帕利（Olaparib）的批准是基於III期研究OlympiAD的數據。在該研究中，攜帶生殖系BRCA1/2突變的女性被隨機分配接受奧拉帕利或醫生選擇的化療藥物（艾立布林、卡培他濱或長春瑞濱）。該試驗納入了既往接受過≤2線化療（包括新輔助、輔助化療）、既往接受過蒽環類藥物和紫杉烷，以及雌激素受體陽性(ER+)、接受過≥1線內分泌治療的晚期患者。排除了（新）輔助鉑類藥物治療後12個月內或鉑類藥物治療期間發生疾病進展的患者。
來源：NextMed資料庫
結果顯示，奧拉帕利的總緩解率(ORR)、中位無進展生存期(PFS)和毒性特徵均優於化療。在意向治療(ITT)人群中未證實總生存期(OS)的顯著差異，但結果有利於奧拉帕利。然而，預先計劃的分層亞組分析顯示，接受奧拉帕利作為一線治療的患者OS獲益達22.6個月，而化療組為14.7個月(HR 0.51，95%CI 0.29–0.90)。值得注意的是，奧拉帕利組和化療組分別有29%和42%的患者接受後續鉑類治療，0.5%和8%的患者接受後續PARP抑制劑治療。
他拉唑帕尼：EMBRACA研究
EMBRACA研究是一項開放，隨機，全球的III期研究，旨在對比PARP抑制劑他拉唑帕尼（Talazoparib）和單藥化療（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱或長春瑞濱）治療攜帶胚系BRCA1/2突變的局部晚期或轉移性HER2陰性乳腺癌的療效和安全性。基於此項研究，他拉唑帕尼成為第二個獲得監管機構批准用於晚期乳腺癌的PARP抑制劑。
該試驗納入了既往接受≤3線化療（包括新輔助、輔助化療）和蒽環類和/或紫杉烷治療的ABC患者。排除了在（新）輔助鉑類藥物治療後6個月內或在鉑類藥物治療期間發生疾病進展的患者。
來源：NextMed資料庫
結果顯示，與化療相比，他拉唑帕尼的ORR加倍，PFS更優。最近更新的OS分析顯示，ITT人群的中位OS未見獲益。值得一提的是，在他拉唑帕尼組中，46%的患者繼續接受後續鉑類藥物治療，4.5%的患者繼續接受PARP抑制劑治療；而在對照組中，這一比例分別為42%和33%。
奧拉帕利和他拉唑帕尼的毒性特徵相似，主要為血液學毒性、噁心和疲乏。在OlympiAD和EMBRACA兩項研究中，與化療相比，PARP抑制劑治療組的生活質量(QOL)更優，至疾病惡化時間延遲。
維利帕尼：BROCADE3研究
最近發表在《柳葉刀·腫瘤學》雜誌上的BROCADE3研究則是在攜帶胚系BRCA1/2突變的ABC患者中評價含鉑方案聯合PARP抑制劑維利帕尼的首項III期研究。
該試驗納入了既往接受過≤2線化療（包括新輔助、輔助化療）和≤1線鉑類藥物且在治療期間或完成後12個月內無疾病進展的ABC患者。患者被隨機分配接受紫杉醇+卡鉑聯合或不聯合維利帕尼治療。疾病進展前停止化療的患者可繼續接受單藥維利帕尼或安慰劑治療。對照組患者可在疾病進展後接受開放標籤的維利帕尼單藥治療。
來源：NextMed資料庫
研究顯示，維利帕尼組相比對照組顯著延長中位PFS（14.5個月 vs 12.6個月；HR 0.71；P=0.0016）。疾病緩解效應持續存在，2年PFS為33.6%vs 19.8%，3年PFS為25.7%vs 10.7%。安全性方面，不良事件的發生率和嚴重程度顯著增加，尤其血液學毒性。維利帕尼組和對照組分別有41%和34%的患者由於不良事件在疾病進展前中止治療，隨後接受盲態單藥治療。
在分析時，對照組44%的患者接受了後續維利帕尼治療。轉換為盲態單藥治療的最常見時間點是在聯合化療6個周期後。中位OS數據在數值上支持維利帕尼，但未達到統計學顯著性。與安慰劑組相比，維利帕尼組的QOL未改善。
真實還是泡影？
上述三項研究無疑為PARP抑制在BRCA1/2缺陷ABC治療的應用開闢了「一席之地」；然而，目前仍未能確定這些治療方案的生存獲益。一個主要的批評意見認為，研究方案均未將OS設置為共同主要終點，大大限制了檢測OS獲益的可能性。
表：PARP抑制劑在攜帶生殖系BRCA1/2突變的ABC患者中的臨床試驗（來源：Nat Rev Clin Oncol）
此外，這些研究入組的患者，尤其是涉及單藥治療的人群，在既往治療線數方面具有異質性，可能會稀釋任何OS獲益。在3項研究中，超過40%的患者繼續接受後續PARP抑制劑或鉑類藥物治療。
BROCADE3研究中維利帕尼組與對照組的PFS曲線
（來源：lancet oncol）
在解釋BROCADE3研究中PFS曲線的晚期分離也必須謹慎，有兩個關鍵原因。首先，相當大比例停止聯合化療且無疾病進展的患者繼續接受設盲單藥治療，因此，維利帕尼單藥治療可能驅動曲線分離。其次，2年和3年PFS並非乳腺癌OS獲益的經驗證替代標誌物。考慮到單藥治療研究中既往接受過多線治療的受試者比例更高，以及既往暴露於鉑類藥物的患者比例存在差異，單藥治療研究和BROCADE3之間PFS的交叉比較尤其需要謹慎。
最後，將這些研究納入背景分析時，必須強調的是，在EMBRACA和OlympiAD研究中，PARP抑制劑單藥治療的臨床療效和生活質量均略優於標準化療，後者在治療三陰性乳腺癌(TNBC)患者時尤其重要，即便無OS獲益也是如此。在無法治癒的晚期階段，生活質量和生存時間的平衡至關重要，治療的主要目標是在不降低療效的情況下改善QOL。
小結
目前，對於攜帶生殖系BRCA1/2突變的TNBC，PARP抑制劑似乎是PD-L1陰性人群的首選一線治療，而PD-L1陽性人群在免疫檢查點抑制劑(ICIs)和PARP抑制劑之間如何選擇仍有諸多爭議。對於ER +、HER2–的晚期乳腺癌患者，首選一線治療是內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑，與BRCA1/2狀態無關。
未來仍有很多懸而未決的問題，例如在BRCA1/2突變ABC患者的一/二線治療中，PARP抑制劑相比鉑類單藥治療的應用價值。隨著CDK4/6抑制劑在ER +、HER2-晚期乳腺癌以及ICIs在PD-L1+TNBC的廣泛應用，一線背景中的頭對頭比較將難以實施，但可以作為二線治療選擇進一步探索。此外，有必要對這些隊列進一步隨訪，了解暴露於PARP抑制劑後化療的潛在耐藥性以及PARP抑制劑與鉑類藥物之間的交叉耐藥性。
參考資料：
1# Paluch-Shimon S, Cardoso F. PARP inhibitors coming of age. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Nov 25.
2# Grinda T, Delaloge S. Survival benefits of PARP inhibitors in advanced breast cancer: a mirage? Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1432-1434.