中國科學家研究發現腫瘤惡病質的潛在基因治療方法

2021-01-09 生物谷

12月5日，國際學術期刊Molecular Therapy發表了我所丁秋蓉研究組的最新研究成果「Prevention of Muscle Wasting by CRISPR/Cas9- mediated Disruption of Myostatin In Vivo」。該研究針對腫瘤病人中存在的嚴重肌肉萎縮病症，提出通過CRISPR在體特異靶向敲除肌肉組織中的肌生成抑制素（myostatin）達到延緩肌肉萎縮的治療目的。

  惡病質（cachexia）可見於多種疾病，其中以腫瘤伴發的惡病質最為常見。腫瘤惡病質是許多癌症患者（尤其是在疾病晚期階段）所顯示的一種消耗型症候群，表現為儘管有足夠的營養攝入，但是仍發生骨骼肌的大量損失（同時伴隨有或不伴隨脂肪的減少），導致生活質量和生存率的嚴重下降。

 在此項研究中，研究生韋餘達等在丁秋蓉研究員的指導下通過SaCRISPR/Cas9針對在惡病質中被激活進而誘導肌肉蛋白降解的myostatin信號通路，通過在體靶向敲除肌肉中的myostatin達到了部分緩解惡病質的效果。選擇myostatin作為靶點的主要原因為：1）myostatin信號通路為肌肉生長發育的負調控因素。已發現天然攜帶myostatin功能缺失突變的自然人，除肌肉系統強壯外，臨床上沒有發現其他嚴重不良影響，靶向安全性有所保證；2）前期的系列小鼠和臨床試驗證明myostatin信號通路在惡病質中起關鍵作用，而針對myostatin的單抗目前正處在臨床試驗期（針對胰腺癌病人的惡病質治療）；3）myostatin主要由肌肉細胞分泌，主要作用方式是自分泌/旁分泌方式，因此局部肌肉微環境中的myostatin濃度降低便能在惡病質發生情形下保留部分肌肉功能。

  基於此，韋餘達等利用肌肉特異啟動子啟動SaCas9（staphylococcus aureus cas9）的表達，包裝入腺相關病毒載體（AAV）後，通過定點注射小鼠腓腸肌組織靶向小鼠Mstn基因（編碼myostatin蛋白），在腫瘤誘導的惡病質小鼠模型中觀察到骨骼肌功能的顯著恢復（相比未靶向組小鼠，平均骨骼肌重量提高9%，平均抓力提高25%，並且在注射點處切片染色發現肌纖維萎縮得到明顯緩解）。研究作為一個驗證性實驗，提示利用基因編輯特異靶向敲除肌肉組織中的myostatin可以作為防治惡病質的一個潛在基因療法，而進一步提高體內靶向效率、全面評估靶向安全性將有助於其真正的臨床轉化。

 該研究獲得了中科院上海生科院營養所、中山醫院、華東師範大學等支持以及中科院百人計劃、國家青年**計劃和上海浦江人才計劃的相關資助。

論文連結：http://www.nature.com/mt/journal/v24/n9/full/mt2016172a.html


基因編輯特異靶向肌肉組織MSTN治療惡病質的分子機制

相關會議推薦


2017」腫瘤免疫+」研討會

會議時間：2017.3.10 -3.11      會議地點：上海

會議詳情： http://www.bioon.com/z/2017tumor/

相關焦點

  • 惡病質在腫瘤轉移中的作用
    這些腫瘤來源的循環因子也影響很少被轉移性腫瘤細胞侵犯的組織，如骨骼肌和脂肪組織。實際上，大多數伴有轉移的腫瘤患者會出現虛弱的肌肉萎縮症候群，即惡病質。惡病質與抗腫瘤治療的耐受性降低、預後差和死亡加速有關，且至今仍無應對惡病質的有效治療方法。
  • 放射性肺炎、惡病質或可用於篩查免疫治療獲益人群
    本次會議由美國臨床腫瘤學會(ASCO)和癌症免疫治療學會(SITC)聯合主辦，是臨床醫生和專業人士分享該領域最新科學成果的理想平臺。 本次會議上，分別有兩項研究證實，免疫治療引起放射性肺炎患者的預後更好，而惡病質患者接受免疫治療的預後更差。
  • 腫瘤惡病質,你只知道「體重降低」?
    Fearon 等在 2011 年給出了關於惡病質的國際共識意見，指出腫瘤惡病質包括 3 個不同的階段：惡病質前期、惡病質期和難治性惡病質期（圖 2）。 雙能 X 線吸收測定法（DKA）是目前最常用的檢測機體組分的方法，但腫瘤患者的個體差異、非標準化掃描產生的額外負擔以及研究相關的成本限制了 DKA 的應用。 因此，國際惡病質共識推薦首選計算機斷層掃描（CT）或核磁共振（MRI），以早期發現肌肉減少的患者，從而識別出惡病質前期的患者，儘早開始臨床幹預。
  • 如何預防癌症病人體重減輕 導致的惡病質?
    在過去的臨床實踐中，近 6 個月體重減輕 ≥ 5% 被定義為惡病質。實際上，體重減輕並不能完整反映惡病質的病理生理改變和臨床影響。Fearon 等在 2011 年給出了關於惡病質的國際共識意見，指出腫瘤惡病質包括 3 個不同的階段：惡病質前期、惡病質期和難治性惡病質期（圖 2）。
  • 湖南胰腺腫瘤治療醫院排名
    分子生物學研究表明，癌基因的激活，抑癌基因的失活和異常的DNA修復基因在胰腺癌的發展中起著重要的作用。重要基因的突變率為95％，K-ras為90％，p53為75％，DPC4為55％。K-ras突變可能是胰腺癌的早期事件。該疾病可能與遺傳有關。例如，具有胰腺癌病史的一級親屬罹患該疾病的機會更高；一些不正確的癌症只是導管上皮的非典型增生，是癌前病變。
  • 惡病質: 和癌症伴生, 極易被忽視, 卻導致了最多患者的惡化與死亡
    在這樣的狀態下，患者的腫瘤治療作用可能會大幅減弱，生活質量極大降低，生存期也顯著降低。目前，針對惡病質的治療手段包括：藥物治療輔以營養，運動和心理諮詢的綜合治療等一系列方案。2020年5月，美國推出了癌症晚期患者惡病質的臨床管理指南。
  • 研究人員確定了侵襲性胰腺癌的特定潛在治療靶點
    赴美醫療服務機構和生元國際了解到，由梅奧診所和翻譯基因組學研究所(希望之城附屬機構)領導的一組研究人員已經確定了最具侵襲性和致命性的胰腺癌的特定潛在治療靶點。
  • 武漢大學開發新型基因編輯遞送載體,逆轉腫瘤逃逸,增強癌症治療
    該研究開發了一種基於天然聚合物的基因治療遞送系統，能夠將CRISPR-Cas9基因編輯質粒特異性遞送至腫瘤細胞核，進而敲除β-catenin，下調腫瘤細胞上PD-L1表達，逆轉PD-L1介導的腫瘤免疫逃逸，增強T細胞對腫瘤的殺傷。
  • 老藥新用 抗腫瘤藥或可治療自閉症
    目前藥物治療尚無法改變自閉症的病程，也缺乏治療核心症狀的特異性藥物，現有藥物只能改善患者的一些情緒和行為症狀。近日，發表在《Nature Neuroscience》雜誌上的一篇文章稱，一種抗腫瘤藥物或適用於逆轉與自閉症譜系障礙（ASD）相關的社會缺陷。
  • 公認最安全基因治療載體AAV,竟有潛在致癌性
    Jocelyn Kaiser在文章中指出：一項最新研究證明，對10年前用AVV治療過的患有血友病的狗進行檢測發現，AVV載體很容易將攜帶的基因片段整合到宿主DNA中控制細胞生長的基因附近，這很可能誘導腫瘤的發生。
  • 中國科學家揭示肺腺癌分子全景
    新華社上海7月10日電（記者周琳、蓋博銘）國際學術刊物《細胞》9日發表由中國科學家完成的大規模臨床肺腺癌蛋白質組草圖的繪製工作。該工作對於深入了解肺腺癌病理機制以及制定更精準的肺腺癌治療方案等具有科學研究意義。　　肺癌是我國乃至全世界發病率和死亡率高的惡性腫瘤。肺腺癌中非吸菸人群的比例明顯偏高，發病機制複雜。
  • 即將進行的二期研究將發現針對乳腺癌復發高危患者的個性化治療方法
    赴美醫療服務機構和生元國際了解到，印第安納大學醫學院的研究人員米蘭多維奇博士和布萊恩·施耐德,醫學博士發現,循環腫瘤DNA的存在(ctDNA)和循環腫瘤細胞(ctc)等離子體之前接受過化療的婦女血液的手術治療的第一階段,2或3三陰性乳腺癌復發的關鍵指標預測和無病生存。
  • 出國看病科普:腫瘤與惡病質的關係
    據海外就醫諮詢機構盛諾一家的了解，惡病質是癌症常見的不良反應。癌症惡病質最常影響上消化道癌症患者，包括食道、胃和胰腺。但並非所有癌症患者都受到惡病質的影響。例如，它在肺癌中很常見，但在乳腺癌中很少見。癌症相關的惡病質通常不發生在患癌早期，幾乎只在癌症晚期和出現轉移時發生。
  • 臨床需求「催熟」大Panel基因檢測市場 貝瑞基因搶佔腫瘤精準治療...
    「未來進行精準的醫學是現代醫學向未來發展的一個主要的方向，精準醫學的目的實際上是通過現有的技術手段把患者從當年的一個病分成真正的不同群體，為每一個群體的合適的患者找到合適的治療。」北京大學人民醫院胸外科副主任楊帆教授向記者介紹，隨著腫瘤基因組研究的不斷深入，越來越多的腫瘤驅動基因被揭示，藥物靶點也越來越多，臨床對大Panel基因檢測的需求也越來越迫切。
  • 間充質幹細胞治療糖尿病及其併發症的應用研究概述
    而針對2型糖尿病的傳統治療手段亦無法從根本上改善機體的胰島素耐受情況和恢復受損的胰島β細胞等問題。間充質幹細胞（Mesenchymal Stem Cell, MSC）作為一種具有多向分化潛能的成體幹細胞，在組織修復、免疫調節等方面展現出引人注目的應用潛能，其在1型和2型糖尿病治療方面也嶄露頭角。本文主要通過分析糖尿病的致病機制來探討MSC治療糖尿病的可行性。1.
  • Blood:蘇木精選擇性殺死CALR突變癌細胞,有望用於治療骨髓性腫瘤
    2020年12月14日訊/生物谷BIOON/---骨髓增生性腫瘤（myeloproliferative neoplasm, MPN）是一組骨髓惡性疾病，患者往往攜帶發生致癌突變的鈣網蛋白（calreticulin, CALR）基因。
  • Cell亮點:Steven Carr團隊報導大規模肺腺癌蛋白基因組學研究
    文獻詳解 在這篇研究中，為了探索肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）的生物學特性並發現新的治療機會，研究人員整合基因組學、表觀基因組學、蛋白質組學、磷酸化蛋白組學和乙醯化蛋白組學對110個腫瘤和101個匹配的正常癌旁組織（NATs）進行了全面分析。
  • TCGA腫瘤基因譜主要信號通路分析——Cell系列文獻解讀
    就在今年4月，TCGA項目組在Cell系列雜誌發表了以「Pan-cancer Atlas」為題的一系列組學研究成果，通過27篇互相關聯的系列文獻，對腫瘤從起源、惡性進展和分子信號通路特徵等層面進行了深度解析，為腫瘤防治策略指明方向。三大腫瘤類群的分子分型研究其中最具突破性的發現為泛腫瘤類別的分析。
  • 一文盤點腫瘤免疫治療及其相關標記物
    研究顯示，TMB水平在多種腫瘤中均與PD-1/PD-L1抑制劑治療的客觀緩解率（ORR）高度相關，TMB水平與免疫治療OS呈正相關。TMB雖然與PD-L1表達水平無關，但是二者聯合使用可以更好地預測療效。 研究發現PD-L1表達與TMB均高的患者免疫治療臨床獲益率高達50%，而二者均低的患者臨床獲益率為18.2%。
  • 2020年華大基因腫瘤醫學成果展示:3款最新腫瘤檢測技術,助力癌症...
    復旦大學附屬中山醫院副院長、肝臟外科主任周儉教授、復旦大學附屬腫瘤醫院婦科主任吳小華教授，共同擔任此次大會主席；北京協和醫院婦科主任醫師吳鳴教授、復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科主任醫師彭俊傑教授、華大基因腫瘤事業部負責人朱師達博士、華大數極生物科技（深圳）有限公司首席技術官汪宇盈博士、華大基因腫瘤研發技術負責人吳惠子博士分別分享了關於卵巢癌、腸癌、肝癌三個方向的國內外研究、臨床治療進展，