卵巢癌的症狀不明顯，很多患者確診時處於晚期。對卵巢癌的治療一線為含鉑類的化療，病情進展之後則可以考慮抗血管生成藥物貝伐單抗，PARP抑制劑，如奧拉帕利、尼拉帕利、蘆卡帕尼等。但患者一線治療的結果影響後續治療藥物的選擇。
現將復發性卵巢癌的治療結合最新文獻為大家歸納如下。
圖1 晚期卵巢癌復發治療的綜述報導
含鉑類化療，晚期卵巢癌的基礎治療
在很多腫瘤提倡無化療理念時，卵巢癌的含鉑類化療依然是一線治療的基礎。而且含鉑化療結果對後續治療影響很大。
從現有研究來看，影響復發性卵巢癌治療決策的主要是無鉑間隔期，也就是含鉑類化療後到病情進展的時間（PFI）。
根據PFI的時間長短將卵巢癌定義為幾種亞組：
難治型（治療期間病情進展）；
耐藥型（PFI＜6個月）；
部分敏感（6個月＜PFI＜12個月）；
完全敏感型（PFI＞12個月）。
大約有50%的高級別漿液性卵巢癌患者具有同源重組缺陷（HRD），包含BRCA1和BRCA2基因突變。
這些突變影響了對鉑類化療、PARP抑制劑的治療應答。同源重組缺陷HRD的原因可能不僅僅是BRCA基因突變，還包含CCNE1擴增、PTEN、RB1或NF1基因缺失。
圖2 二線含鉑類化療敏感卵巢癌使用PARP抑制劑的
無進展生存期
由於腫瘤具有不斷進化和異質性的特點，因此含鉑類化療的耐藥似乎是註定要發生的事情。治療卵巢癌的主要目標是儘量延長鉑類耐藥的出現。可能的策略包含使用不同作用機理的藥物進行替代化療，根據腫瘤的生物學特徵選擇藥物，以及含鉑類化療（短期壓力）與維持治療（持續壓力）之間的交替。
復發性卵巢癌的靶向藥物選擇
在選擇復發性卵巢癌的治療方法時，根據患者之前的治療有下面四種情況：
1. 僅僅使用了化療，沒有使用貝伐單抗，沒有使用PARP抑制劑。
2. 化療聯合PARP抑制劑，沒有使用貝伐單抗。
3. 化療聯合貝伐單抗，沒有使用PARP抑制劑。
4. 化療，貝伐單抗，PARP抑制劑都使用了。
第一個治療場景：對於未經治療且對鉑類有治療應答的患者，ESMO-ESGO推薦疾病負擔高、優先緩解症狀患者，以含鉑化療聯合貝伐單抗進行治療。對於其他的患者則是以含鉑類化療為主。然後使用PARP抑制劑進行維持治療。臨床研究結果表明，PARP抑制劑對於延長無進展生存期非常有效，對於BRCA胚細胞突變或HRD缺陷的患者尤其效果明顯。
第二個治療場景：如果患者之前使用過PARP抑制劑，而且可能對含鉑類化療敏感，那麼ESMO-ESGO推薦使用鉑類化療聯合貝伐單抗。在臨床研究中，與卡鉑聯合吉西他濱相比，加入貝伐單抗可將中位無進展生存時間從8.4個月延長至12.4個月。
另一個治療選擇是卡鉑、聚乙二醇化阿黴素脂質體和貝伐單抗，這個治療方案比卡鉑、吉西他濱和貝伐單抗有更長的無進展生存期（13.3個月 vs 11.7個月）。
第三個治療場景：如果患者之前接受過貝伐單抗，但可能對含鉑類化療敏感。不管BRCA和HRD的突變狀態如何。那麼先進行含鉑類化療，然後使用PARP抑制劑的維持治療是最優方案。
奧拉帕利、尼拉帕利、蘆卡帕尼等PARP抑制劑也可以用於多種治療後耐藥的復發卵巢癌，但如果PARP抑制劑治療後病情進展了，是否化療還能產生療效存在疑問。一項義大利的回顧性研究結果讓人失望。在奧拉帕利維持治療病情進展之後，再次使用化療，治療應答率比較低。
完全敏感型（PFI＞12個月）再次化療的治療應答率為22.2%；
部分敏感（6個月＜PFI＜12個月），再次化療的治療應答率為11.1%；
耐藥型（PFI＜6個月），再次化療的治療應答率為9.5%；
如果PARP抑制劑維持治療耐藥後，再次化療的效果可能不佳，這可能是出現了交叉型耐藥。
當然這個結論還需要更大規模的臨床研究支持。PARP抑制劑的耐藥機制是多方面的，有可能是BRCA繼發性突變、P53基因突變、相關蛋白高表達外排PARP藥物等。有意思的是這種PARP抑制劑耐藥具有異質性，卵巢癌的轉移灶不存在這個情況，因此也提供了使用外科手術將發生耐藥的原始病灶切除。
第四個治療場景：如果是新診斷的晚期卵巢癌，在PAOLA-1 / ENGOT-OV25臨床研究裡，患者先使用鉑類化療聯合貝伐單抗，然後使用奧拉帕利維持治療可以獲得22.1個月的無進展生存期，而安慰劑維持治療僅為16.6個月的中位無進展生存期。但由於患者將所有的藥物都用了，如果病情進展就只能使用化療。
儘管對於存在胚細胞BRCA基因突變的患者，一線化療後使用奧拉帕利進行維持治療。但是這部分患者還是比較少。對於存在同源重組缺陷HRD的患者而言，使用合適的PARP抑制劑如尼拉帕利維持治療就很重要，但這需要進行合適的檢測（注:HRD檢測可在癌度APP的基因檢測頁面選取，華大基因的HRD檢測產品）。
圖3 晚期卵巢癌ESGO / ESMO共識指南建議
插入不同作用機制治療的重要性
治療復發性卵巢癌的主要目標是延長患者生存期，這可能會跨多個治療方法。在每一次病情復發後使用序貫治療以延遲病情進展，同時保持一個較高的生活質量。
在規劃治療方案的時候，需要注重保持鉑類敏感性的重要性，遺憾的是每一次鉑類治療後，功效的喪失和毒性增加是常態。因此穿插不同機制的化療或藥物顯得就很重要。
曲貝替定（Trabectedin）聯合聚乙二醇脂質體多柔比星(PLD)是目前唯一被批准用於治療鉑類化療敏感復發卵巢癌的非鉑類藥物組合，在一項臨床研究中，對鉑類化療敏感的卵巢癌在含鉑類化療耐藥後，使用曲貝替定聯合聚乙二醇脂質體多柔比星(PLD)治療，總體治療緩解率為38%，疾病控制率為66.5%，中位無進展生存期為11.4個月。這個治療方案在二線、三線和四線患者都有效果。曲貝替定會損害癌細胞的基因修復，抑制專欄，誘導腫瘤微環境發生變化。因為與鉑類化療的作用機制不同，可能恢復癌細胞對鉑類化療的敏感性。
再挑戰，重複給藥的重要性
由於卵巢癌可能會涉及到多種治療方法，因此將之前給予的藥物再次啟動就顯得尤為重要。有研究報導再次使用鉑類、紫杉醇、貝伐單抗、聚乙二醇脂質體多柔比星(PLD)治療。
一項多中心臨床研究試驗評估再次啟用聚乙二醇脂質體多柔比星(PLD)治療的情況，27個復發卵巢癌患者的治療應答率為49%，完全緩解率為19%，部分緩解率為30%。
對於PARP抑制劑的再次啟動也有臨床試驗，一項三期臨床試驗正在評估PARP維持治療耐藥後，再次使用奧拉帕利的療效情況。這一研究還沒有公布數據，大家可以下載癌度APP或關注癌度公眾號第一時間跟蹤我們的第一報導。
展望未來，更多的方案裡選擇最合適的
有關化療和免疫療法、貝伐單抗的臨床研究數據將會在未來幾個月內發布，未來的卵巢癌治療將會有多種治療方案。臨床醫師面臨的主要挑戰是選擇最適合患者的方案。
卵巢癌患者通常會經過多個治療，進行前瞻性規劃非常重要。在含鉑類化療後進展之後，除去考慮這個無進展的時間PFI，還需要考慮多個因素，以保證延緩耐藥的發生。而將不同作用機制的化療交替使用，以及將之前耐藥的化療藥物再次啟用，都是值得考慮的治療方案。
聲明：本資料中所涉及的信息僅供參考，請遵循醫生或其他醫療衛生專業人士的意見或指導。
參考文獻
Sandro Pignata，et al., How to sequence treatment in relapsed ovarian cancer,FutureOncol, 2020.
作者 | 癌度醫學部
來源 | 癌度