角質細胞脂質包膜的形成與功能

2021-03-05 曼可欣醫學課堂

哺乳動物角質層中的角質細胞被一層共價結合的ω-羥基神經醯胺包圍,形成角質細胞脂質包膜(CLE)。我們在這裡回顧了CLE的結構、組成和可能的功能。

在表皮終末分化的同時,顆粒(SG)細胞的質膜消失,同時形成角質化包膜(CE)及其相關的外膜單層,角質細胞脂質包膜(CLE)(圖1)。

CLE由一層超長鏈的ω-醯化羥基神經醯胺(ω-OH-Cer;OS,或ω-OH醯基鞘氨醇)和少量的ω-羥基脂肪酸(ω-OH-FA)組成,主要共價結合在內皮蛋白中的穀氨酸殘基上,位於角質化包膜的外部(圖1)。在已知的五種神經醯胺酶亞型中,兩種(鹼性和酸性)存在於角質層(SC)。鹼性形式低水平存在於整個SC中,酸性異構體在CLE附近定位。由於其定位,酸性異構體的活性可能主導ω-OH-FA的產生。正常SC中,大多數共價結合的ω-OH-Cer即使在正常SC的外層也保持完整。

有人認為,板層小體的界膜融合產生CLE,同時這些細胞器在最外層SG細胞的頂端質膜上胞吐[10](圖1)。由此推斷,板層體的界膜必須富含ω-OH-(葡萄糖基)Cer,而不是幾乎所有其他細胞器的界膜的主要磷脂成分。

但大部分人認為CLE是由較小的分泌細胞外醯基(葡萄糖基)Cer產生的。通過一個胞外脂肪酶水解ω-OH-亞油酸部分,然後會產生ω-OH-(葡萄糖基)Cer,形成CLE(圖1)。通過超微結構細胞化學,片層體通常表現為酸性脂肪酶活性,這進一步似乎被分泌到SC的細胞外空間(圖3)。

圖3.正常人類表皮:脂肪酶活性僅限於板層體(嵌體),分泌後,在細胞外空間(開放箭頭內)。

ω-OH-Cer的形成涉及兩個關鍵步驟。ELOV家族的表皮獨特亞型ELOVL4產生長鏈N-醯基,而細胞色素P450亞型CYP4F22產生ω-OH-Cer。雖然ELOVL4的缺失在新生兒中似乎是致命的,但CYP4F22的缺乏會導致一種非症候群性常染色體隱性魚鱗病。我們已經證明,隱性疾病、中性脂質貯積病伴魚鱗病(NLSDI或Chanarin–Dorfman症候群)中缺乏CLE(圖2C)。NLSDI的原因是CGI-58的功能缺失突變,激活識別富含亞油酸的甘油三酯的酸性脂肪酶子集所需的輔因子(圖4)。CGI-58也是一種脂肪組織中ATGL的共同因子,但ATGLko小鼠缺乏皮膚特徵,而CGI-58的缺失導致魚鱗病的症候群形式。總之,這些研究表明,富含亞油酸的甘油三酯將EFA轉化為先前合成的ω-OH-(葡萄糖基)Cer,生成ω-醯基-(葡萄糖基)神經醯胺(圖1&4).

ω-OH-(葡萄糖基)Cer抵抗神經醯胺酶,允許這種單層的持久性,在角膜細胞成熟的初始階段不變(圖1)。這將允許CLE作為組織細胞外結構的支架,這是屏障功能所需的。

有人認為CLE有助於SC的凝聚力。這一見解的基礎在於觀察到,去除所有的雙層結構之後,會誘導角質細胞相互附著,而不是分離。然而,當雙層結構存在時,CLE是否在正常條件下發揮這一功能仍不確定。

最後,CLE還可以作為一種半透膜,允許水自由跨膜,同時限制角質細胞中較大的吸溼性分子的丟失,如絲氨酸分解產物。然後,在ω-OH-(葡萄糖基)Cer去葡萄糖基化以後,CLE很容易受到兩種神經醯胺酶異構體的攻擊。由於ω-羥基脂肪酸與ω-羥基神經醯胺的比例較高,CLE的加速降解是特應性皮炎中一個潛在的重要特徵。特應性皮炎往往是由分泌神經醯胺酶的細菌定植和/或激活內源性神經醯胺酶活性導致的。這兩種機制是特應性皮炎的一個顯著特徵。具體來說,皮膚的乾燥不僅可歸因於絲氨酸吸溼性分解產物的減少,而且還可歸因於這些成分從角質細胞中加速流失。

雖然CLE的功能仍然不完全確定,但其結構、組成和導致其形成的途徑正在通過遺傳和後天脂質代謝紊亂提供的見解來表明。

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