張文宏醫生說疫苗瓶難產,其實難的是玻璃!

2020-12-11 健康界

4個月前,正當COVID-19疫情全球肆虐之際,公眾對於疫苗報有極大的期望,然而張文宏醫生卻稱:疫苗瓶的產量比疫苗還困難!


4個月過去了,COVID-19疫苗也快上市了,媒體上沒有再聽說過缺疫苗瓶這回事,真的不缺了麼?其實,所謂疫苗瓶短缺,並不是來不及生產,而是對用於生產疫苗瓶的玻璃以及生產工藝的控制,有很多技術講究。

簡單來說:小小疫苗瓶,也有大學問。

有一天,一位寶媽問我: 

「陶醫生啊,每次帶娃去打疫苗,我都會看到護士用手指彈那個疫苗瓶,有時候還會在桌子上敲兩下。你說這疫苗瓶萬一被敲碎了,裡面的玻璃碎渣被打進寶寶身體裡了,怎麼辦?」 

面對這個問題,一開始我覺得是這位家長過於焦慮了——就算真的有玻璃碎渣,怎麼可能被吸進零點幾毫米粗細的疫苗注射器針頭,和疫苗一起被注射進體內呢?

直到有一天,我無意中看到了各省食藥監局公示的「藥品抽檢信息」,不禁大吃一驚:多年來,我國各地不合格藥品的原因中,因存在「可見異物」的居然有數十起!2016年,中國之聲《新聞縱橫》欄目還特地對此作了專題報導。


中國藥典中明確解釋,可見異物是指可以目測到的、大於50微米的玻璃碎屑、纖毛、白點、白塊等不溶性物質。

50微米的玻璃碎屑,理論上確實可能被吸入疫苗注射器,給疫受種者帶來潛在的健康風險。那麼今天,我們就來聊聊這看似不起眼的疫苗瓶裡面,藏著怎樣的大學問。

一、裝疫苗的瓶子,形態各異 

我們平時看到的疫苗包裝盒幾乎都是一個個方方正正的小紙盒。打開它會發現,直接裝著疫苗的包裝容器其實形態各異,各不相同。比較常見的有以下這三種:

1.安瓿瓶:密封的、高質量的薄玻璃製成,常用於存放注射用藥物以及疫苗、血清等。使用時需要折斷或用砂輪割斷,埠銳利,可能傷人並產生玻璃碎屑。


安瓿瓶封裝的B肝疫苗

2.西林瓶:膠塞封口的玻璃瓶,頸部較細,瓶頸以下粗細一致,一般用做藥用注射液瓶、口服液瓶等(因早期主要用於盛裝盤尼西林,故稱之「西林瓶」)。使用的玻璃一般比安瓿瓶更厚,使用時不易傷人,也不易被汙染。


西林瓶封裝的B肝疫苗

3.預充式注射器:直接完成灌裝藥水的注射器,使用時,搖勻並取下帽子後即可直接注射。


預充注射器封裝的B肝疫苗

二、不是所有玻璃都能裝疫苗 

疫苗是藥品,與公眾健康息息相關,不是所有的玻璃都能用來裝疫苗。裝疫苗的玻璃瓶一般必須具備以下三個特點: 

1.耐低溫:大部分疫苗須2~8℃冷藏保存,脊灰活疫苗則需在-15℃以下冷凍保存;

2.高質量:能承受在長時間、大範圍的運輸中的碰撞和磨損;

3.高穩定:不易與疫苗成分發生化學反應,不易影響疫苗質量的穩定性。 

這樣的要求決定了在疫苗生產的包材環節中,必須使用醫用玻璃(而不能是普通的食品級玻璃)。而生產醫用玻璃,不管是原材料的獲得,還是中間的加工過程,以及最後和運輸和儲存,其成本均比普通玻璃更高,工藝要求也更加嚴格。

三、都是醫用玻璃,有什麼區別?

目前,醫用玻璃瓶所用的材質主要為鈉鈣玻璃和硼矽玻璃兩種。 

鈉鈣玻璃是矽酸鹽玻璃之一,主要成分包括二氧化矽、氧化鈣和氧化鈉等,也可用來製作生活中的平板玻璃、各類瓶罐和燈泡等。 

而硼矽玻璃是一種低膨脹率、耐高溫、高強度、高硬度、高透光率和高化學穩定性的特殊玻璃。與鈉鈣玻璃相比,它有如下幾個優點:

1.更完美的外觀:由於採用供料壓製成型和人工吹制,不會產生一圈圈冷紋,便於接種前更好地觀察疫苗的狀態;

2.更小的密度:相同容積下,比鈉鈣玻璃質量更低,便於運輸和使用;

3.更高的耐熱性和強度:鈉鈣玻璃的耐熱上限一般為 80℃,而硼矽玻璃可達100℃~200℃,可以抵禦更殘酷的冷熱衝環境;

4.更好的耐腐蝕性:不易和藥液發生反應。

根據成分中氧化硼(B2O3)的含量不同,硼矽玻璃一般被分為低硼矽玻璃、中硼矽玻璃和高硼矽玻璃三類。綜合起來考慮,中硼矽玻璃兼具良好的化學穩定性,優良的加工性能和溫度適應性,綜合起來是一個最優選擇。 


目前,中硼矽玻璃是國際公認的安全藥品包裝材料,不僅可充分保障藥品的安全穩定,還可防止藥品與低等級包裝發生不良反應而危害人體健康。 

中硼矽玻璃在發達國家早已普及用於製作血液製劑、疫苗等藥品以及各類強酸、強鹼水針製劑的玻璃容器,已經是國際上使用比例超過70%的主流注射劑包材。

海外前100最大的製藥公司裡,100%都是使用中硼矽玻璃,而非低硼矽玻璃,比如輝瑞、默克、安進、巴斯夫以及禮來公司。


中硼矽玻璃與其他材質玻璃的抗熱性能對比

四、我國現狀:低端為主、建議升級 

遺憾的是,目前我國國內市場上的醫用玻璃,依然主要是低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃為主。 

2011年7月,國家藥監局發文要求加大中硼矽玻璃的替換工作,開始廣泛推薦使用中硼矽玻璃。2012年,發布加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監督管理的有關通知。2015年,制定了相應的國家標準。 

2017年12月,國家藥監局發布《已上市化學仿製藥(注射劑)一致性評價技術要求》的徵求意見稿,其中明確提到:注射劑使用的包材標準,不建議使用低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃。 

2019年,國家藥監局再次發文,要求國內仿製藥使用包裝材料不得低於歐美國家包材標準。 


不過直到2018年,我國全年醫用玻璃總產量大概在30萬噸左右,其中的中硼矽玻璃約為2.3萬噸,僅佔7.7%。 

另一項數據也支持了這一點。據統計,我國每年生產生物製劑、疫苗等各類注射劑的規模在300億支以上,但是國內一年生產的相對符合國際標準的 I 類瓶的規模也僅在30億支上下——這說明,我國90%以上的醫用玻璃依然是較為低端的低硼矽玻璃以及鈉鈣玻璃。 

隨著一致性評價、關聯審評審批、帶量採購等政策的推進,我國醫藥產業不斷升級,對於疫苗包裝的要求也在不斷提高。性質更穩定的中硼矽玻璃必然成為藥用玻璃升級的重要方向。據預測,未來的5至10年,中硼矽玻璃的使用量佔總醫用玻璃的比例將會達到30%~40%。

五、展望未來:精益求精

多年來,我國內地的疫苗安全性是有保障的。每批疫苗均需抽檢並放置一段時間,順利通過檢驗和觀察才允許上市銷售。 

在接種疫苗前,按規定接種醫生也要嚴格執行「三查七對」,其中就包括了要仔細核對疫苗的包裝和注射器。如果發現某支疫苗的玻璃瓶有裂痕、漏液的情況,均應採取報廢處理。 

可以明確地說,在我國因玻璃瓶材質而產生的預防接種不良反應少之又少,絕大多數疫苗的問題並不是由於玻璃瓶產生的。 

但是,我們希望精益求精,錦上添花。 

目前我國部分地區已經開始接種COVID-19疫苗,若單單考慮國內,按每人2劑計算,理論需求可能高達數億甚至二十餘億瓶(劑)。疫情當前,沒有人希望雖然成功研製出了疫苗,但卻由於儲存疫苗的玻璃瓶嚴重短缺,而導致數億甚至幾十億人無法接種到COVID-19疫苗。 

中國繼續用低端玻璃做疫苗瓶,並不會在實質上影響到國產疫苗的效果與安全性。但若想要成為全球的領導者,我國應該向高標準看齊。我國COVID-19疫苗的研發已經走在了世界的前列,千萬不要也不能被小小的疫苗玻璃瓶拖了後腿。


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據陶醫生了解,有136年歷史的德國肖特(SCHOTT)公司是特種玻璃領域的全球領軍的技術集團。

中國產業信息網今年3月發布一份2019年中國藥用玻璃行業市場分析顯示:全球中硼矽玻璃年產能約50萬噸,肖特公司年產能達到25萬噸,佔到了全球市場份額的一半;在中國,肖特公司和雙峰公司也是國內中硼矽玻璃的最主要供應商。



肖特公司在藥用玻璃技術上處於領先地位,其創始人奧託·肖特於1911年就開發了硼矽玻璃,以滿足醫藥行業高要求。

最不可思議的是,肖特公司的藥用玻璃瓶質量控制體系能夠實現 「零缺陷」,也就是保證每一支藥瓶都是合格產品,而且幾乎一模一樣,他們把這種質控體系稱為璞梵希工藝,遠遠超越了傳統的抽樣質控程序。這種嚴謹到極致的態度,確實很德國人。

肖特公司璞梵希工藝的關鍵技術點

關於璞梵希工藝和傳統的抽樣質控,陶醫生可以舉一個種蘋果的例子來說明:

肖家和普家各種了一片蘋果林。兩家的蘋果都是一個品種,都是世上最好的蘋果,但是不同蘋果樹上結的果子在大小和甜度上還是會有點差異,有些果子可能達不到最好的標準,甚至是壞果,但總體看是達標的。

收蘋果時,普家採取了常用的抽檢法,也就是從一大堆蘋果隨機選幾個,測量一下大小和甜度,只要合格,就認為這堆蘋果全部合格了。除了肖家,其他所有蘋果農戶都這樣做,收蘋果戶也用這種方法驗貨。

肖家則不然。他們前所未有地檢測每一個蘋果的大小和甜度,扔掉每一個不合格的蘋果,並為每一個合格蘋果建立數據檔案。收蘋果戶採購肖家蘋果,雖然貴一點,但總是非常放心,可以不必驗貨,因為除了整體品質一流,每一個蘋果幾乎都一模一樣,沒有瑕疵。如果收蘋果戶或消費者發現哪個蘋果有瑕疵,告訴肖家,後者還能追查這個蘋果的檔案,找出問題所在,再改進種植或質控流程。


肖特的玻璃管材樣品

陶醫生作為一個蘋果消費者,明白一分價錢一分貨。如果自己吃蘋果,可能買普家蘋果就夠了,偶爾吃出幾個壞蘋果也認了。如果是要送禮,肯定會買肖家的蘋果,因為那代表了最高品質,幾乎不可能有吃出壞果的可能性。

之前,陶醫生轉發過一篇關於討論全球疫苗瓶夠不夠用的文章(張文宏:生產疫苗玻璃瓶比生產疫苗更難?),就介紹過肖特公司。當時,有網友留言以親身體會盛讚肖特公司的玻璃試劑瓶質量。陶醫生當時不以為然,但在研究了肖特公司的質量控制體系後,不得不服氣。


藥瓶直接關係到藥品的質量,後者直接關係到每個人的健康甚至生命。對於藥瓶,在經濟允許的情況下,儘量採取更高的標準,大概每個人都會舉雙手贊成。


最常見的2mL藥用西林瓶,淘寶上報價0.2元

據陶醫生的研究,在一支疫苗的成本中,疫苗瓶佔比非常低(平均不超過5%)。如果用中硼矽玻璃製造疫苗瓶,那麼疫苗瓶的成本增加估計不超過20%。也就是說,整體上疫苗瓶改用中硼矽玻璃製造,成本增加不超過1%。


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