許多組蛋白的各種翻譯後修飾（PTM）（即甲基化，乙醯化，泛素化和SUMO化）發生在賴氨酸位點 [1] 。雖然在被覆蓋的組蛋白摺疊域內發現了少數的修飾位點，但是翻譯後修飾在柔韌的N-末端尾部區域卻是相當普遍的。許多組蛋白修飾能夠調節染色質結構中重要的功能性變化，並通過直接地改變染色質結構/動態變化或通過招募組蛋白修飾蛋白和/或核小體改構複合體來實現 [1] [2] 。
組蛋白翻譯後修飾已經被發現能影響許多基於染色質的反應，包括轉錄，異染色質的基因沉默和基因組穩定性 [3] [4][5] [6] 。由於能影響到整個轉錄程序，與基因表達相關的修飾尤其具有特殊意義。在多種體外模型中，組蛋白翻譯後修飾代謝途徑的缺陷與基因表達失調有關。這在某些情況下也與人類疾病相關，並已在免疫缺陷和各種人類癌症中得到驗證 [7] [8] [9] [10] 。因此，組蛋白標誌物是如何被調節的以及如何影響PTM-特異性結合蛋白的相互作用將繼續成為重大的研究領域 [11] [12] [2] [13] 。
確定組蛋白翻譯後修飾的功能往往涉及到研究修飾的豐度和結合伴侶。這裡所描述的方法將對這些方面進行論述，其中包括了詳述組蛋白純化方法、製備位點特異性修飾的重組組蛋白、基於多肽的PTM結合蛋白表徵體系以及染色質免疫共沉澱樣品不同分析手段的實驗方案的總結和參考文獻。
通過免疫印跡來檢測組蛋白修飾時可以用經SDS Laemmli樣品緩衝液提取得到的全細胞裂解液。對於動物細胞株而言，離心得到的細胞可以直接在樣品緩衝液中重懸並煮過後上樣 [14] [15] ;然而需要注意的是，一些實驗方案中還會推薦在提取步驟後對樣品進行超聲處理。除了鹼性預處理步驟是可選的以外，真菌蛋白提取物可以用同樣的方式來進行準備 [16] 。然而，如果實驗上必須儘量減少樣品處理時間的話該步驟是可以省略的。只要註明該步驟的省略以及後續實驗樣品均以同樣方式處理即可。提取之後再通過離心除去樣品中的不溶性組分，將可溶性的全細胞提取物留在上清中。
在一些實際應用中，有必要檢測富集有組蛋白的組分或純化的組蛋白；富集的樣品可以是分離得到的細胞核或者是染色質的粗提取物。從後生動物細胞或者酵母中提取細胞核十分簡單，基本上只需要三個步驟：低滲膨脹（酵母要先將細胞壁消化掉以後）、利用機械力剪切進行細胞膜裂解（例如用杜恩斯勻漿器進行破碎或者在旋渦混合器上溫和震蕩）和通過離心分離細胞核 [17] [18] （圖1A）。染色質粗分離也是很簡單的，只要在去垢劑裂解步驟後用離心將染色質沉澱即可 [19] [20] [21] （圖1B）。
一些現有的組蛋白純化實驗方案是相當好的，並且易於遵循 [18] 。在這裡介紹的方法中，組蛋白是使用稀硫酸溶液從細胞核中提取的，然後通過柱層析純化（圖1C）。此方法的優點在於核酸和許多非組蛋白由於在酸性pH值下是不溶的，可以很容易地通過離心來去除掉。可溶的含有組蛋白的組分就可以用 三氯乙酸（TCA）來沉澱，並且如果需要的話，可以通過一個反相高效液相色譜柱的方法來純化。這樣提取出來的組蛋白，可用於多種應用，包括免疫印跡和質譜。請注意有一篇文獻 [18] 還介紹了另一種高鹽組蛋白提取方法。
組蛋白的翻譯後修飾一般是通過抗體檢測的。抗PTM抗體的質量和特異性，應在實驗應用之前仔細評估。要考慮的問題包括：其它組蛋白修飾位點的交叉反應、對未修飾（重組）蛋白的識別以及與核中其它物質的交叉反應。這種類型的評價程序也非常簡單，涉及到對核提取物進行針對於重組組蛋白的免疫印跡或對點在硝化纖維膜上的一組修飾過的和未被修飾過的多肽進行免疫印跡。
最近為了解決抗PTM組蛋白抗體的質量問題已經對200多個針對57種不同組蛋白修飾的抗體進行了表徵 [22] 。該報告的補充數據記錄了不同抗體在斑點雜交，免疫印跡（在不同的物種中），染色質免疫沉澱（ChIP）測試中的性能。這是該領域中極好的一種資源，作者也鼓勵他人通過用抗體驗證資料庫 [23] 來記錄新的測試結果為這一領域做出貢獻。對斑點雜交實驗方案的描述以及該研究中得到的斑點雜交圖像中可以在 [24] 中找到。
有一種用來製備位點特異性修飾組蛋白的方法涉及到蛋白質片段的體外連接 [25] [26] [27] [28] [29] （圖2A）。這種方法的前提是將一種人工合成的、修飾過的肽段（對應到蛋白質的N-或C-末端）通過化學方法連接到含有其餘蛋白質部分的重組片段，然後對全長度連接產物進行純化 [30] 。最近報導了一個相關的方法，描述了利用天然的化學連接，通過依次加入對應於連續的蛋白質部分的合成肽段來製備一個全合成的修飾組蛋白 [31] 。
此外，通過化學連接，使用經遺傳改造過的、能在UAG密碼子處應引入乙醯化賴氨酸的大腸桿菌可以通過體內直接引入來製備賴氨酸乙醯化的組蛋白 [32] （圖2B）。這一系統的前提是要將一個已經經過序列優化的M. barkeri吡咯賴氨醯-tRNA合成酶變異體導入到大腸桿菌內，從而使識別的tRNA CUA帶上乙醯化賴氨酸。因此，為了產生一個位點特異性乙醯化的組蛋白，只需要在菌株中加入待修飾位點含有UAG密碼子的構造就可以了。
當感興趣研究一個蛋白質與內源性組蛋白之間的相互作用時，有必要先用微球菌核酸酶(MNase)將染色質消化成單核小體大小的片段。感興趣的蛋白可以從可溶性的含有染色質的組分中免疫共沉澱下來，然後通過免疫印跡來評價與核心組蛋白的結合以及和不同組蛋白修飾的關聯 [33] [34] 。利用已經在含有核小體的可溶性組分中孵育過並純化出來的重組誘餌蛋白，該實驗同樣也可以通過pulldown測試來完成 [35] 。如果特定的修飾明顯富集於含有靶蛋白的複合物中，就可能會有興趣用修飾過的多肽在結合測試中對這種相互作用進行表徵（見下文）。在無法確定這種傾向性的情況下，仍然會有興趣知道這種結合是否為修飾依賴性的。相較於未修飾過的組蛋白，與修飾過的組蛋白的相對親和力可以利用天然組蛋白和重組組蛋白在結合測試中加以確定 [36] 。
從組織培養細胞中純化天然組蛋白的一個普遍的方法是用微球菌核酸酶（MNase）限制性消化或者機械打斷來產生寡聚核小體大小的染色質片段，然後將片段在羥磷灰石(層析)柱上進行色譜分析並在高鹽中洗脫 [37] [38] （圖3A）。當重組組蛋白以單體形式過度製備時是不可溶的，但是可以從包涵體中回收過表達的蛋白 [39] [40] （圖3B）。首先，可以從分別過表達每種組蛋白的細菌培養物中得到包涵體。組蛋白再從包涵體中提取出來，經連續離子交換樹脂純化，並採用線性鹽梯度進行洗脫。要生成組蛋白八聚體的話，等摩爾的H3，H4，H2A和H2B要先展開、組合、通過透析復性，再經分級柱純化。
蛋白對修飾的偏好性可以通過比較該蛋白對不同修飾的多肽的相對親和力來確定。這可以用幾種不同的方法來實現。有一種方式是利用固定在珠子上的多肽將一個待測蛋白拉下來-使用重組蛋白或核提取物-並使用免疫印跡來測定蛋白質的相對回收率 [41] [42][43] （圖4A）。將短肽作為誘餌分子的原理也已被用於無偏實驗中，用以發現以前未知的組蛋白翻譯後修飾結合蛋白 [44] [34][45] [35] 。在該測試中，相對於未修飾過的多肽或在不同胺基酸上帶有相同修飾的多肽而言，根據在修飾過的多肽上的富集可以確定核提取物中的結合蛋白。
在文獻中還介紹了能夠同時篩選探針蛋白與多個多肽間相互作用的基於陣列的方法（圖4B）。對於這樣的實驗，感興趣的蛋白孵育在一個多肽微陣列的表面，該多肽微陣列基本上是一塊經抗生蛋白鏈菌素包被的且點有不同的生物素標記的多肽的載玻片。蛋白質多肽複合物可以用結合有螢光基團的抗體和陣列掃描儀檢測，從而實現可視化 [46] [47] [48] 。利用一個相反的裝置來進行研究，例如用螢光標記的多肽去孵育蛋白質陣列，也同樣被提到過 [49] 。
富含有特定翻譯後修飾的基因組位點可以通過將含有感興趣的標記的染色質片段進行免疫沉澱來確定，然後再對與該翻譯後修飾相關的不同位點其所佔的相對比例進行定量（圖5）。許多實驗室已經制定出了詳細的染色質免疫沉澱(ChIP)實驗方案，可以在網上 [50] [51] 或文獻 [52] [53] [54] 中找到。
大多數染色質免疫沉澱實驗方案的第一步是用甲醛處理細胞，通過交聯將染色質結合蛋白的位置「凍結」。後生動物來源的細胞就可以直接進行裂解，而酵母細胞則必須先要進行細胞壁破碎，這可以通過機械力剪切或酶消化來完成。取決於檢測所需的核苷酸解析度，染色質可以以兩種方式之一來切成小片段：通過超聲打斷來得到200-500bp長的片段或者用微球菌核酸酶消化成單核小體。除了洗脫步驟後洗脫液需要65度孵育過夜進行解交聯外，對提取物進行免疫沉澱的操作與傳統免疫沉澱實驗完全一樣。第二天，樣品用蛋白酶K處理後進行酚/氯仿抽提，以回收共沉澱下來的DNA片段。
如果只是想分析某些位點的翻譯後修飾水平，可以通過實時定量PCR或在溴乙非啶染的凝膠上對PCR產物進行定量來實現（圖5B）。簡而言之，從免疫沉澱產物和投入組分的稀釋液中將待分析位點擴增出來並進行比較，最好是針對於組蛋白免疫沉澱平行樣中帶有翻譯後修飾的這些組分。為了確定翻譯後修飾在一個特定位點上是否有富集，標準化的PTM/組蛋白比例需要同附近經預測沒有相應翻譯後修飾區域的比例進行比較。
基於微陣列的方法能夠對許多位點的組蛋白修飾富集情況同時進行分析。微陣列本身是一種包被的玻璃載玻片，其上附著有不同的寡核苷酸–其數有幾萬至數千萬。蛋白質富集的位點可以通過將螢光標記的來自於免疫沉澱產物和投入組分的DNA一起共雜交到陣列上並比較陣列上標準化的免疫沉澱/投入螢光強度比來確定(圖5C)。
要準備用於微陣列分析的DNA時，第一步是從每個測試（免疫沉澱產物）和對照（投入組分）樣品中擴增出所要的DNA並將擴增產物用兩個不同的螢光基團分別標記。DNA擴增可以用多種方法來實現，基於PCR的方法是先將引物結合位點加到DNA兩端。這部分可以通過將DNA連接到序列已知的短接頭上 [55] 或者使用含有3』兼併序列和5』已知序列的引物先進行兩輪退火和延伸 [56] [52] 。末端帶標籤的產物就可以用能識別加入接頭序列的引物再進行幾輪PCR進行擴增。
DNA擴增的另一個廣泛使用的方法涉及到將DNA轉換成轉錄模板，再用T7 RNA聚合酶轉錄從而對產物進行線性擴增[57] 。首先，將短的polyT尾巴添加到DNA 3'末端來產生一個可利用Klenow進行第一鏈合成的引發位點。用於引發的寡核苷酸中在基礎T7 RNA聚合酶啟動子序列的3』端有一串A，這能使得第一鏈的產物能通過體外轉錄來進行後續的擴增。
PCR擴增得到的樣品可以通過以下兩種方式之一進行螢光標記：（1）在最後一組PCR中引入螢光基團修飾過的dNTP或者（2）使用氨基修飾的dNTP，之後間接地再將染料偶聯上去 [51] 。 除了修飾過的核苷酸是在最後的反轉錄步驟中被引入的以外，同樣的標記原理也可用於通過轉錄進行擴增的產物 [51] 。在準備用於標記的樣品時，重要的是還應標記一個可以與待測樣本一起共雜交的合適對照樣本。因此，標記通常設置成兩個樣本中一個用Cy3標記，另一個用Cy5標記。在最後擴增或標記完以後，將樣品進行純化，再將已標記的待測和對照樣本混合在一起，準備進行雜交。
大規模富集分析也可以利用大規模並行DNA測序方法來進行。這些方法可以對數百萬的DNA分子進行實時並行測序。迄今公布的ChIP-seq研究絕大多數是使用Illumina 「邊合成邊測序」的平臺來完成的 [58] 。這個平臺的基礎是在一個晶片表面對幾百萬的DNA克隆簇進行並行測序（圖5D）。
ChIP-seq樣品的準備是先將免疫沉澱下來的DNA連接到寡核苷酸接頭分子上，之後將連接產物（在某些實驗方案中）用PCR擴增幾輪，然後再純化 [59] [60] 。樣品然後再注射到表面包被有與連接產物接頭序列互補的寡核苷酸的晶片上。錨定的寡核苷酸的密度可以保證在擴增步驟中新合成的分子均出自於附著在臨近晶片表面的引物，使得DNA在空間上始終靠近父模板。實驗方案的測序階段則是利用螢光標記的且可以可逆性終止延伸過程的核苷酸進行單鹼基延伸來完成的。因此，測序反應過程是按如下進行的：一個帶標記的核苷酸添加到游離的3'末端，隨後延伸暫停，以便檢測摻入的核苷酸。接著，終止基團被切除掉，從而可以加入下一個核苷酸。核苷酸延伸需要再重複幾個循環，通常會產生40bp左右的讀長。關於新一代測序方法以及與基於微陣列的方法進行比較的進一步探討，請參閱 [56] [57] [58] [59]。
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