鮮花掌聲伴隨著質疑聲聲不斷，國產重磅新藥「九期一」再成輿論焦點
文|《財經》記者 趙天宇 實習生 朱賀
編輯| 王小
首款國產自主研發的阿爾茨海默病新藥「九期一」從問世至今，風波不斷。
繼2020年7月6日首都醫科大學校長饒毅發文實名質疑中國科學院上海藥物所耿美玉團隊存在學術造假行為後，7月8日，耿美玉團隊和上海綠谷製藥有限公司（下稱「綠谷製藥」）研發的阿爾茨海默病治療藥物甘露特鈉膠囊（商品名「九期一」），登上了國家藥監局的《藥品通知件待領取信息發布》名單（受理號為CHXS1800038），引發外界對該藥新規格未獲批准的猜測。
對此，7月9日，綠谷製藥在官網發布回應稱,「九期一」新規格並非未獲批，而是該公司已於4月2日向國家藥監局主動撤回450mg「九期一」的上市申請，同時重啟該規格藥物的上市申請。
綠谷製藥相關人士告訴《財經》記者，「我們撤回，然後再重新申報，其實是為了加快審核的流程。」
就在四天前，7月6日，饒毅在《細胞研究》（Cell Research）上發布了一篇簡短的評論，質疑耿美玉團隊論文的「引用問題」和GV-971（「九期一」早期研究時使用的代碼）的「效用問題」。
饒毅在文章中稱，該論文的通訊作者耿美玉此前已發表了12篇與「GV-971」相關或密切相關的論文，然而，耿美玉及其團隊在2019年發布的論文中並未引用其中的任何一篇；除此之外，「GV-971」的「多靶點」效用也存在誇大嫌疑。
看到這個消息，上述綠谷人士用「特別奇怪」來形容這件事，「感覺饒毅從來沒有這麼語焉不詳過，不知道後面是不是還有一些實實在在的質疑點」。
這也並非耿美玉團隊首次陷入「學術不端」風波。去年11月，一篇署名為「饒毅」的信函就稱耿美玉涉嫌論文造假，該信曾提到「這篇文章，不造假是不可能的」。
當時，耿美玉回應，「沒人理解你。你這東西為什麼有效？」她甚至在這款新藥發布會伊始播放的視頻中，聲淚俱下的講述新藥研發孤獨、不被理解的心境。
新規格藥物上市暫緩，研究論文再遭質疑，伴隨著爭議聲問世的新藥「九期一」下一步如何走？
新規格暫緩上市
按綠谷製藥的說法，是該公司向國家藥監局主動撤回450mg「九期一」的上市申請，同時重啟該規格藥物的上市申請。
「在去年150mg獲批上市後，450mg規格的藥物在藥物審批上市的流程中就卡住了，沒有進一步反饋意見，也沒有相關說明。」上述綠谷製藥人士告訴《財經》記者，如今撤回重新申報，也是為了加快審核流程。
早在2018年10月18日，綠谷製藥就向國家藥品審評中心（CDE）提交甘露特鈉膠囊150mg規格和450mg規格的一類新藥上市申請。其中，150mg規格甘露特鈉膠囊於2019年11月02日有條件獲批上市，並於12月29日正式上市，定價895元/盒。
這款新藥，用於輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能，是以海洋褐藻提取物為原料，製備獲得的低分子酸性寡糖化合物。
上述綠谷製藥人士解釋說，綠谷給一款新藥的2個規格同時提起上市申請，這種做法其實在業內比較罕見，一般的申請思路是申請一款新藥的1個規格上市，後續其他規格再去提交申請。
撤回申請的同時，綠谷製藥稱已於今年4月重新啟動450mg規格甘露特鈉膠囊的上市申請，計劃就該規格藥物單獨展開申報。
上述人士向《財經》記者介紹，此前的450mg是按新藥申請上市的。但這次重新排隊後，由於150mg已經上市，所以450mg可以按照藥物增加一種規格的方式去申請，不必再做藥效研究，而是提供藥物等效性、生產工藝等方面的材料去申報，反而可能會快一點。公司已經開過提交前的溝通會，目前正在整理材料，準備提交。
「九期一」的全球上市計劃也有新進展。4月3日，該藥三期臨床試驗獲美國藥品和食品監督管理局（FDA）批准，將在國際多中心開展臨床三期試驗。綠谷製藥表示，正在爭取於2025年前完成該藥品全球註冊申報。
為什麼不接續引用以前的研究？
「九期一」的壓力，不僅來自於監管部門的審批程序，還來自學界的一些不同聲音。
「作為Cell Research 的編委會成員，發布此文的目的是為了向讀者提供有關2019年10月中國科學院上海藥物所耿美玉團隊發表的關於GV-971論文的必要信息」， 饒毅在7月6日的文章中寫道。《細胞研究》是由自然出版集團（Nature Publishing Group）與中科院上海生命科學研究院合作出版。
2019年10月，耿美玉團隊的「九期一」相關論文登上《細胞研究》的封面。該研究指出，新型阿爾茨海默病治療藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關代謝產物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內神經炎病，進而改善認知障礙，達到治療阿爾茨海默病的效果。
饒毅的質疑點之一，是耿美玉等人的論文引文。這一新藥的研究持續了22年，耿美玉等人此前已發表了12篇與「GV-971」相關或密切相關的論文，其中，耿美玉及其團隊在2019年發布的論文中稱， GV-971 能夠通過腸道菌群治療小鼠的阿爾茨海默病。但上述論文中，卻並未引用此前的任何一篇GV-971相關論文。
饒毅列出的12篇文章中，既有體內也有體外實驗，7篇為「GV-971」的原始研究論文，其餘5篇為相關論文或研究綜述。
這些研究都提到了「GV-971」的作用。如，可以在治療動物模型的帕金森病；能減輕東莨菪鹼所致的大鼠記憶缺失等。
這也是饒毅的另一個質疑點。在饒毅看來，「GV-971」的效用與耿美玉等人在論文中所言存在較大出入：這些效果直接作用於Aβ肽，或直接作用於神經系統內的神經細胞或神經膠質細胞；但耿美玉團隊在2019年的論文中稱，GV-971通過調節腸道菌群，減輕炎症，間接作用於阿爾茨海默病的動物模型。
對此，饒毅提醒，這些效用的可信性存在隱憂。由於這些效用在藥物靶標、有效部位和治療機制方面存在顯著不同，讀者不應忽視，「雖然存在多個不同的靶點通常意味著具有副作用，但耿美玉及其團隊聲稱，『GV-971』的所有靶點和作用都有助於治療阿爾茨海默病」。
同樣的質疑，耿美玉曾在「九期一」中國上市的發布會上回應稱，關於「九期一」作用機制的研究長達20多年，是一個不斷探索，不斷認識，不斷修正的過程。團隊前後對2700多隻老鼠做了實驗，共開展了23批實驗，互相佐證、互相補充、互相完善，才有了2019年9月上述論文中的研究成果。
在上述質疑文章的結尾處，饒毅表示，縱觀自己對中外生物醫學歷史的研究，「從未遇到過一種藥物具有如此多靶點可以治療或緩解同一種疾病」。
7月7日，饒毅將這篇文章還發布在個人公眾號上，同時透露，這封信早在4個月前就已遞交給《細胞研究》。不過，截至記者發稿，饒毅未就相關問題做出回復。
目前，耿美玉及其團隊也未對饒毅的此次質疑予以置評，但上述綠谷人士告訴《財經》記者，饒毅在本次質疑中，沒有指出諸如哪部分數據不真實、試驗設計不嚴謹、實驗結論邏輯不同等科研上的問題，「去年到現在都不知道他覺得我們哪兒不對，所以我們一直也沒法回復」。
爭議漩渦中的「九期一」
全球都缺乏能治癒阿爾茨海默病的有效藥物，這在醫藥界是一個痛。即便是對病情有改善的藥物也寥寥無幾，在「九期一」問世前，已經有17年沒有治療阿爾茨海默病的新藥上市。
「就像記憶被偷走了一樣，幾分鐘之前的事兒會突然想不起來」。這是阿爾茨海默病患者的痛——「親人就在身邊，我卻不認識了」。全球有超過5000萬患者，中國患者佔比超過1000萬。
這也是去年「九期一」得以走優先審評審批程序的重要原因。臨床研究促進公益基金秘書長李樹婷曾告訴《財經》記者， 對於一些治療嚴重危及生命或缺乏治療手段疾病的藥物，為了加快新藥上市速度，藥監機構會基於II期關鍵臨床研究中的替代指標暫時批准藥品上市，以滿足臨床的需求，但這種批准是有條件的，即需要企業在藥品上市後繼續完成確證性臨床研究證實藥品獲益後，申請獲得完全批准。
作為一條加速新藥上市的快速通道，「有條件批准」並非中國首創，很大部分借鑑了FDA在1992年設立的「加速審批（Accelerated Approval）」，即針對嚴重的危及生命的疾病，同意基於合理的替代終點或中間終點來加速藥物的批准。
不過，國家藥監局給予其「有條件批准上市」時，也一樣引來質疑者。
首先是，質疑該藥申報材料問題。在該藥的申報過程中，大鼠104周的致癌毒性試驗正式報告還沒有提交。綠谷製藥曾回應《財經》記者，當時申報時，上述致癌試驗也已完成，但資料沒有準備好。基於患者的迫切需求，遞交有條件上市，審評機構要求其三個月內遞交上述報告，否則取消新藥證書資格。
之後，耿美玉也證實，大鼠104周致癌毒性試驗的報告，已經在2019年12月26日提交。
「九期一」獲批後，受到的最強烈質疑就是，該藥研究方法能否證實藥物的療效。
共有1199例受試者參加了「九期一」Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗研究。其中，III期臨床試驗由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心和北京協和醫院牽頭組織的全國34家三甲醫院開展，共完成818例受試者的服藥觀察。結果顯示，主要療效指標認知功能改善顯著。
然而，有質疑者稱，「九期一」研究指標單一，生物標誌物不明確。不過，有新藥研發人員直言，阿爾茨海默病藥物研發中，生物標誌物其實從來就不是強制要求。
阿爾茨海默病發病機制十分複雜，病程時間長，治癒難度大。「九期一」上市前，全球用於阿爾茨海默病治療的藥物只有5款。全球各大製藥公司在過去的20多年裡，相繼投入數千億美元研發新藥，320餘個進入臨床研究的藥物已宣告失敗。禮來、輝瑞、強生、羅氏、葛蘭素史克、默沙東等全球頂尖藥企，在阿爾茨海默病新藥研發中紛紛受挫。
2018年初，製藥巨頭輝瑞公司宣布，將停止研發阿爾茨海默病治療藥物，據公開報導，原因是該公司認為這種行為徒勞，且成本昂貴。2017年，美國默克也宣布停止開發一款治療輕度到中度阿爾茨海默病的臨床試驗。還有藥企AxovantSciences，該公司治療輕度至中度阿爾茨海默病的實驗性藥物intepirdine，III期臨床研究未能達到主要療效終點。
人類發現阿爾茨海默病已有一個世紀，一份調查顯示，全球有95%的民眾認為自己一生中會患有阿爾茨海默病，78%的民眾對未來某一天可能患病表示擔憂，每四人中就有一人認為目前對該病無計可施。
這也是此次中國新藥消息引發廣泛關注的原因——全球對新藥的呼聲日益迫切，然而，藥物進展卻總是不如人意，人們不得不習慣等待。