縱向黑甲（longitudinal melanonychia，LM）是一種臨床常見的皮膚問題，定義為從近端甲皺襞或甲半月向甲板邊緣縱向延伸的色素帶，本質上是甲板的色素沉著。
因縱向黑甲可能為甲黑素瘤的臨床體徵，醫生和患者（或患兒家屬）對此格外關注。本文則重點討論黑甲的病因及臨床分類，尤其是黑素細胞活化（臨床最為常見）、甲母質痣和甲黑素瘤的臨床特徵。
甲板色素沉著原因較多，可能為黑素增多（圖 1）、黑素細胞增多或其他原因，後者包括血液、內源性或外源性色素（如銀質沉著症、Addison 病、卟啉症）、細菌/真菌感染（如奇異變形桿菌、麴黴菌、念珠菌、紅色毛癬菌，圖 2）或甲下腫瘤（非黑素瘤性）等。
圖 1. 種族性黑甲，多發性損害
圖 2. 真菌性黑甲
本文重點關注黑素細胞相關的縱向黑甲，發生機制有兩種：一種是黑素合成增加但黑素細胞數目正常，即「黑素細胞活化」；一種是黑素合成增加且黑素細胞數目增加，例如甲母質痣（簡稱甲母痣）、良性黑素細胞增生或甲黑素瘤。
下表（表 1）詳細總結了黑素細胞來源縱向黑甲的相關疾病臨床分類。
表 1. 縱向黑甲相關疾病分類
黑素細胞活化（melanocytic activation），亦稱黑素細胞激活（melanocytic stimulation）或功能性黑甲（functional melanonychia），是指甲母質上皮和甲板黑素增多，而無黑素細胞的增多，故與甲黑素瘤無關，不至於惡變。
數據顯示，73% 的成人單發縱向黑甲均為黑素細胞活化，故臨床最為常見。黑素細胞活化原因包括生理性、皮膚病性、局灶性、醫源性、症候群相關改變。
生理性：生理性黑素細胞活化主要指種族性黑甲和妊娠期黑甲，其中種族性黑甲是西班牙人、日本人、墨西哥人和非洲裔美國人中縱向黑甲最常見的原因，我國尚無確切數據。種族性黑甲中，色素帶常位於頻繁抓握的手指，如拇指、食指和中指，或位於易受傷的第一足趾。色素帶的數目和寬度隨年齡增長而增加，甚至研究發現近 100% 黑色人種在 50 歲時會出現 1 處或以上色素帶。
局灶性：若黑甲伴發甲板和甲周組織異常，則需考慮局灶性原因（圖 3），例如剔甲癖、咬甲癖、摩擦創傷（如鞋不合腳）等。
圖 3. 第一足趾外傷性黑甲，伴裂隙
皮膚病性：多種皮膚病可致黑素細胞活化，這包括甲溝炎、銀屑病、扁平苔蘚、澱粉樣變性和慢性放射性皮炎等。黑甲常發生於炎症反應消退之後。
非黑素細胞性腫瘤亦可引起線狀黑甲，這包括甲母質瘤、Bowen 病、基底細胞癌、甲下纖維組織細胞瘤等。
系統原因：系統性疾病所致黑甲常出現多個色素帶，同時累及指甲和趾甲。其中，Addison 病、營養性疾病和 AIDS 相關黑甲常伴皮膚和黏膜色素沉著。
醫源性：醫源性黑素細胞活化常為多發黑甲，原因包括藥物（特別是化療藥物）（圖 4）、光療、X 線和電子束照射。幸運的是，黑甲常在停藥後逐漸消失。
圖 4. 羥基脲所致藥物性黑甲
症候群相關黑甲：Lujer-Hunsikor 症候群、Peutz Jeghers 症候群和 Touraine 症候群均可出現黑甲，同時伴口唇和/或口腔黏膜色素斑。
黑素細胞增生特徵為甲母質黑素細胞數目增加，可為良性和惡性，良性為甲母質痣（簡稱甲母痣）和甲雀斑樣痣（或稱甲黑子），惡性為甲黑素瘤。
甲雀斑樣痣：在成人中，甲雀斑樣痣（圖 5）比甲母痣更多見。此病幾乎均為單甲受累，指甲更常受累。通常認為此病為良性黑素細胞增生，有甲母質黑素細胞增加和黑素增加。雖然臨床與交界痣難以區分，但組織學上細胞不成巢。
圖 5. 成人甲雀斑樣痣
甲母痣：本質為甲母質中的色素痣，組織學上常為交界痣。甲母痣可為先天性或後天性，臨床上更常見於兒童（圖 6），曾有針對 100 例單甲受累的縱向黑甲研究顯示，所有兒童的縱向黑甲均為甲母痣。另一方面，針對疾病初發年齡的統計發現，0-52 歲均可出現甲母痣。也有其他研究顯示約 50% 的兒童縱向黑甲（不論是否為單甲受累）均為甲母痣，而成人比例僅為 12%。
圖 6. 兒童甲母痣
病例研究顯示 90% 甲母痣為單甲受累，僅 10% 為 2 甲受累。此病主要累及指甲，近半數為拇指甲受累，其中又以右拇指甲為主。半數甲母痣的色素帶>3 mm，可為棕黑色色素帶和甲周色素，極個別的幾乎無色素帶。其中，甲母痣患者甲周組織見到色素時稱為假性 Hutchinson 徵（圖 7），此時臨床易誤診為甲黑素瘤。
圖 7. 兒童甲母痣，伴假性 Hutchinson 徵
甲母痣的診斷主要依靠組織病理，不過目前尚無公認的疑診甲母痣的處理方案。
甲黑素瘤：甲黑素瘤屬惡性黑素細胞性增生，包括原位黑素瘤（圖 8）和侵襲性黑素瘤。此病最常見於拇指、食指和第一足趾，平均發病年齡為 57.5 歲，不過亦有 25 歲以下出現此病的報告。
圖 8. 甲原位黑素瘤，Hutchinson 徵陽性
不同種族人群中甲黑素瘤佔黑素瘤的比例具有明顯差異。高加索人種佔比 1%-3%（圖 9），黑人 20%，墨西哥人 16%，日本人 10%-30%，中國人 17%，本土美國人 33%。不過與高加索人種相比，其他人種黑素瘤總體發生率較低，因此不同人種的甲黑素瘤絕對發病率相近。
圖 9. 高加索成人中指黑素瘤
甲黑素瘤發病率很低，臨床常延誤診斷，平均延遲時間為 2 年，這直接導致預後較差，5 年和 10 年生存率分別為 30% 和 13%。此外，研究還發現皮膚科醫生對甲原位黑素瘤病例術前診斷準確率並不高，僅為 46%-55%。由於約 2/3 的甲黑素瘤初始表現為黑甲，因此，任何不明原因的黑甲患者若有下列特徵，均需懷疑甲黑素瘤的可能：
臨床醫生需根據黑甲臨床表現、病史詢問及體格檢查等信息進行診斷分析，必要時需行實驗室檢查（如真菌鏡檢、微生物培養與鑑定）和輔助檢查（如活檢）。下表（表 2）總結了常見/重要黑甲的臨床處理及確診要點。
表 2. 各種黑甲臨床鑑別特徵
儘管如此，對於不明原因的黑甲，有時候仍需進行活檢以輔助診斷。遺憾的是，目前尚無公認的縱向黑甲處理方案（尤其是活檢時機），下列僅為部分文獻提及的處理建議，供臨床醫生參考。
由於兒童甲黑素瘤罕見（10 歲以下兒童甲黑素瘤發生率約 0.8/1000000），同時兒童不明原因黑甲極少為黑素瘤，因此這類人群的黑甲處理更為保守，不常規建議行組織活檢，更多的只是臨床隨訪，除非患兒父母明確要求進行治療。
對於成人患者，有學者建議對有下列表現者進行活檢確診，因為單從臨床不足以排除黑素瘤的可能：
參考文獻：
[1] Jin H, Kim JM, Kim GW, et al. Diagnostic criteria for and clinical review of melanonychia in Korean patients[J]. J Am Acad Dermatol. 2016, 74(6):1121-1127.
[2] Julie J, Phoebe R. Melanonychia[J]. Dermatol Res Pract. 2012: 952186.
[3] Dominguezcherit J, Roldanmarin R, Pichardovelazquez P, et al. Melanonychia, melanocytic hyperplasia, and nail melanoma in a Hispanic population[J]. J Am Acad Dermatol. 2008, 59(5):785-791.
圖片來源：
圖 1-2：文獻（PMID: 18804895）
圖 3-8：文獻（PMID: 22792094）
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惡性黑素瘤是皮膚科較常見的惡性腫瘤之一，以快速進展、容易轉移而著稱。一般根據典型的臨床表現，結合組織病理和免疫組化即可確診。但一些特殊類型的惡性黑素瘤因臨床和組織病理表現不典型，很容易誤診。現將我科近年遇到的一些較特殊的惡性黑素瘤報告如下。
女，27 歲。主因左拇指甲板變形 1 年、拔甲後甲床肉芽增生半年，於 2010 年 10 月就診。1年前患者左拇指甲板出現變形、易開裂，但未曾出現甲下黑色條帶或甲板變黑；半年前手術拔甲，術後 3個月甲床出現暗紅色肉芽增生。系統查體未見異常。
左拇指甲板缺失，甲床可見暗紅色肉芽組織增生形成的結節、上覆血痂，質脆，易出血（圖1a）。
感染性肉芽腫。
甲下損害組織病理檢查：表層為壞死組織，真皮層可見瀰漫性以梭形細胞為主的浸潤，胞質略嗜酸性，核深染、染色質濃集， 核異形性明顯，胞質未見色素顆粒（圖 1b，1c）。
S-100 蛋白、HMB45 瀰漫陽性（圖 1d，1e），pan-CK（-）。
無色素性惡性黑素瘤。患者明確診斷後未再進一步檢查，2 周后轉腫瘤醫院行截指手術。術後 10 個月失訪。
男，48 歲。主因左拇指甲床紅腫化膿2 年餘，於 2011 年 5 月就診。2 年前無明顯誘因出現左拇指甲根部紅腫，無明顯疼痛，當時未在意。6 個月前出現左拇指甲根部破潰、滲液，隨後出現濃性分泌物，甲板脫落。在當地經感染治療濃性分泌物減少，但紅腫無明顯好轉。
左拇趾甲板脫落，甲床及根部皮膚瀰漫性紅腫，其上散在壞死結痂，伴少量黃綠色膿性分泌物。
鱗狀細胞癌？真菌感染性肉芽腫？
局部皮損組織病理檢查：表層為壞死組織，真皮層可見瀰漫性以梭形細胞為主的浸潤，但瘤細胞為短梭形和圓形，核深染、核染色質濃縮，未見色素顆粒（圖 2）。
S-100 蛋白、HMB45 瀰漫陽性，pan-CK（-）。
無色素性惡性黑素瘤。確診後轉腫瘤專科醫院進一步診治。
男，87 歲。主因左足跟丘疹伴疼痛、滲出 8 個月，左踝部腫脹、結節伴疼痛、滲出 1 個月，於 2011 年 8 月就診。患者 8 個月前發現左足跟部出現一黃豆大小皮色丘疹，搔抓破潰後，創面長時間不癒合。至當地診所就診，對皮損部分切除後外用抗生素，創面仍不癒合，皮損逐漸增大。近 1 個月來，左下肢出現腫脹，左踝部出現大片暗紫色斑塊、丘疹、結節，伴滲出。系統查體未見異常。
左足跟部可見一蠶豆大小半球形暗褐色腫物，表面粗糙，可見結痂及血性滲出液，腫物周圍散在數個灰黑色斑疹，踝部腫脹明顯，見暗紫色匐行性斑塊，其上分布黃豆大小暗褐色及灰黑色結節，部分簇集而不融合（圖 3a）。左側腹股溝觸及 2 枚鴿蛋大小腫大淋巴結，質硬，活動度尚可。
左下肢血管超聲檢查未見異常。
踝部黑色結節組織病理檢查：表皮部分壞死，真皮層境界清楚的瘤細胞團浸潤，可見較多黑素顆粒，腫瘤細胞核深染，異形明顯，可見核絲分裂像，真皮淺中層小血管擴張、血管內皮細胞腫脹（圖 3b，3c）。
S-100 蛋白（+），Melan-A（+），HMB45（+），Ki67 陽 性＞ 30%。
惡性黑素瘤。診斷明確後患者家屬放棄治療，6 個月後去世。
男，55 歲。主因骶尾部腫物 50 餘年，增大並破潰 6 個月，於 2012 年 6 月就診。患者出生時骶尾部即有黃豆大小膚色柔軟腫物，周圍散在淺褐色斑疹；皮損隨著體表面積增大而緩慢擴大，至青春期增至棗大，無自覺症狀。6 個月前，腫物迅速增大，表面破潰。系統查體未見異常。
骶尾部可見一直徑約 5 cm 半球形腫物，表面凹凸不平，可見潰破、壞死（圖 4a）。雙側腹股溝淋巴結未觸及增大。
皮損組織病理檢查：表皮壞死，真皮層大量異形瘤細胞增生，真皮淺層瘤細胞不同程度變性或壞死，伴大量黑素顆粒，真皮中層瘤細胞呈圓形，胞質豐富淡染，胞核大、圓形或橢圓形，核膜、核仁清楚（圖 4b，4c）。
巨大皮贅狀先天性色痣惡變。手術切除腫物後轉腫瘤醫院化療。術後2 年隨訪，未見復發。
男，63 歲。主因鼻部皮損 10 年，增大1 年，破潰 3 個月，於 2012 年 5 月就診。10 年前無明顯誘因患者鼻尖部出現黃豆大小褐色斑疹，不高出皮膚，但其下方稍有浸潤。皮損緩慢擴大，無自覺症狀。1 年前皮損增大迅速，高出皮膚，形成棗大小紅色半球形隆起性腫物，並向鼻梁處蔓延，出現浸潤性腫塊。3 個月前皮損出現壞死、潰爛、結痂。無發熱、頭疼、咳嗽、鼻塞、流血性鼻涕等症狀。患者患腦梗死 1 年，右側肢體活動受限。患高血壓、冠心病 5年，心功能不全 1 年。否認有糖尿病、肺結核、慢性鼻竇炎、鼻部外傷等病史。
鼻尖可見不規則隆起性腫物，高約 3 cm，直徑 1 ～ 2 cm，頂端壞死結痂。腫塊周圍可見褐紅色浸潤性斑疹及斑塊（圖5a）。
皮損破潰分泌物真菌培養 1w（-）
鼻中隔彎曲，餘無異常。胸部 X 線片、腹部 B 超均正常。
環鑽取材，皮損組織病理檢查：表皮壞死，真皮全層瀰漫並緻密的瘤細胞浸潤，真皮中、深層細胞多形性，呈束狀、編織狀或雜亂排列，細胞核大小形狀不一，呈梭形、圓形或橢圓形，異形性明顯，散在核絲分裂像（圖 5b，5c），未取及皮下組織。
S-100 蛋白（+）、Ki67 陽性＞ 50%，EMA 部分（+），NSE 瀰漫（+）（圖 5d），CD117 散在（+），CD56 粒酶 B、TIA 均（+），CD34、CD31、HMB45、Melan A、pan-CK 均陰性。
國內外專家會診意見：惡性黑素瘤。
最後診斷：結締組織增生性和向神經性黑素瘤。患者及家屬放棄治療，確診後 1年 3 個月後死亡。
黑素瘤由於類型的不同，外觀可表現為黑色或紅色等色澤，病程可短暫或遷延，可發生於任何部位，病理上梭形細胞或圓形上皮樣細胞增生或二者混合，伴細胞異型性，無論有無色素顆粒，都需高度警惕惡性黑素瘤，必要時進行免疫組化和電鏡檢查，以減少和避免誤診。
黑痣和惡性黑色素瘤的區別
黑色素瘤的特殊皮膚鏡表現
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【藥知道】夏季，5種常見皮膚病的聯合用藥
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