信號通路14—Membrane Transporter/Ion Channel

在細胞生物學中，膜轉運（membrane transport）是指調節溶質如離子和小分子通過生物膜的過程。生物膜是指其中嵌有蛋白質的脂質雙層。由於膜具有選擇性滲透性，因此它們可以滲透某些特定的物質。

 

圖 磷脂雙層

 

物質類型

舉例

滲透性

氣體

CO2, N2, O2

Permeable

小不飽和極性分子

尿素，水，乙醇

Permeable,  totally or partially

大不飽和極性分子

葡萄糖，果糖

Not permeable

離子

K+, Na+, Cl−, HCO3−

Not permeable

帶電極性分子

ATP，胺基酸，葡萄糖-6-磷酸

Not permeable

表 磷脂雙層對各種物質的相對滲透性

大多數溶質穿過膜的過程由膜轉運蛋白（membrane transport proteins）介導。只有少數分子能夠通過脂質膜擴散，大部分轉運過程涉及轉運蛋白。轉運蛋白是整合的跨膜蛋白，它們永久存在並穿過它們用來運輸物質的膜。蛋白質可以通過協助擴散或主動運輸來助力物質的運動。涉及這種運輸的兩種主要類型的蛋白質大致分為離子通道或載體（carriers）。載體也可稱為轉運體（transporter）。載體不同時向細胞外和細胞內環境開放。它要麼內門是打開的，或者外門是打開的。相反，通道可以同時對兩個環境開放，允許其傳輸的溶質不間斷地擴散。載體具有結合位點，但孔和通道不具有。

圖 細胞膜協助擴散，離子通道（左）和載體蛋白（右三）

 

從熱力學上講，物質從一個隔室流動到另一個隔室可能會順著濃度或電化學梯度方向，也可能與之相反。如果物質的交換發生順著梯度的方向，即在電位降低的方向上，則不需要從系統外部輸入能量；然而，如果運輸與梯度相反，在這種情況下，需要輸入能量。例如，不需要添加外部能量的是透析。

 

離子通道（Ion channels）是允許離子穿過通道孔的成孔膜蛋白。它們通過控制離子穿過細胞膜的流動來建立靜息膜電位，改變動作電位和其它電信號。離子通道存在於所有細胞的膜中。

離子通道位於大多數細胞細胞器的膜內。它們通常被描述為狹窄的、充滿水的隧道，其僅允許一定尺寸和/或電荷的離子通過。該特性稱為選擇性滲透性。在許多離子通道中，通過孔的通道由「門」控制，「門」可以響應於化學或電信號，溫度或機械力而被打開或關閉。

 

離子通道可以通過門控分類。一類是電壓門控離子通道（Voltage-gated ion channels），根據質膜上的電壓梯度打開或關閉；另一類是配體門控離子通道（ligand-gated ion channels），根據配體與通道的結合而打開或關閉。

圖 離子通道分類

 

電壓門控鈉（sodium）通道：該家族包含至少9個成員，主要負責動作電位的創造和傳播。成孔α亞基非常大（高達4,000個胺基酸），並且由四個同源重複結構域（I-IV）組成，每個包含六個跨膜片段（S1-S6），共有24個跨膜片段。該家族的成員也與輔助β亞基進行組裝，每個跨越膜一次。α和β亞基都被廣泛地糖基化。

電壓門控鈣（calcium）通道：該家族包含10個成員，α亞基與鈉通道的整體結構相似。這些通道在連接肌肉興奮與收縮以及神經元興奮與神經遞質釋放方面起重要作用。

電壓門控鉀（potassium）通道（KV）：該家族包含近40個成員，進一步分為12個亞科。這些通道主要在動作電位之後對細胞膜進行復極化。α亞基具有六個跨膜片段，與鈉通道的單個結構域同源。相應地，它們組裝成四聚體以產生功能通道。

瞬時受體電位（transient receptor potential）通道：這組通道，通常簡稱為TRP通道，以其在果蠅光轉導中的作用命名。這個擁有至少28名成員的家族在其激活方式上是非常多樣化的。一些TRP通道似乎是組成型開放的，而另一些由電壓、細胞內Ca2 +、pH、氧化還原狀態、滲透壓和機械拉伸來控制。這些通道也根據其通過的離子而變化，一些對Ca2 +具有選擇性，而另一些則不具有選擇性，作為陽離子通道。該家族基於同源性被細分為6個亞科：經典的（TRPC），香草素受體（TRPV），melastatin（M型）（TRPM），多囊蛋白（TRPP），粘蛋白（TRPML）和錨蛋白跨膜蛋白1（TRPA）。

超極化激活的環狀核苷酸門控通道（Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels）：這些通道的開放是由於超極化而不是去極化。這些通道也對環狀核苷酸cAMP和cGMP敏感，這改變了通道打開的電壓敏感性。這些通道對一價陽離子K +和Na +是可滲透的。這個家族有4個成員，它們都形成六跨膜α亞基的四聚體。這些通道在超極化條件下開放，它們作為心臟起搏通道，特別是SA節點。

電壓門控質子（proton）通道：電壓門控質子通道通過去極化開放，但以強烈pH敏感的方式。結果是這些通道只有電化學梯度向外時才打開，使得它們的開口僅允許質子離開細胞。因此，它們的功能似乎是從細胞進行酸排出。

 

也稱為離子型受體（ionotropic receptors）。配體結合導致通道蛋白質結構的構象變化，其最終導致通道門的打開和隨後的離子流穿過質膜。配體門控離子通道被分為三個超家族：cys（半胱氨酸）環受體，離子型穀氨酸受體和ATP門控通道。

 

cys環受體

cys環受體以N末端細胞外結構域中兩個半胱氨酸殘基之間的二硫鍵形成的特徵環命名。細胞外N末端配體結合結構域中的結合位點給予（1）乙醯膽鹼（AcCh），（2）5-羥色胺，（3）甘氨酸，（4）穀氨酸和（5）γ-氨基丁酸（GABA）這些受體特異性。在脊椎動物中，這些受體根據它們所導入的離子類型（陰離子或陽離子）進行分類，並進一步由內源性配體進行分組。

 

Cationic cys-loop receptors（陽離子cys環受體）： 

類型

分類

蛋白

基因

Serotonin
 (5-HT)

5-HT3

5-HT3A
 5-HT3B
 5-HT3C
 5-HT3D
 5-HT3E

HTR3A
 HTR3B
 HTR3C
 HTR3D
 HTR3E

Nicotinic acetylcholine
 (nAChR)

alpha

α1
 α2
 α3
 α4
 α5
 α6
 α7
 α9
 α10

CHRNA1
 CHRNA2
 CHRNA3
 CHRNA4
 CHRNA5
 CHRNA6
 CHRNA7
 CHRNA9
 CHRNA10

beta

β1
 β2
 β3
 β4

CHRNB1
 CHRNB2
 CHRNB3
 CHRNB4

gamma

γ

CHRNG

delta

δ

CHRND

epsilon

ε

CHRNE

Zinc-activated ion channel
 (ZAC)

ZAC

ZACN

Anionic cys-loop receptors（陰離子cys環受體）：

類型

分類

蛋白

基因

GABAA

alpha

α1
 α2
 α3
 α4
 α5
 α6

GABRA1
 GABRA2
 GABRA3
 GABRA4
 GABRA5
 GABRA6

beta

β1
 β2
 β3

GABRB1
 GABRB2
 GABRB3

gamma

γ1
 γ2
 γ3

GABRG1
 GABRG2
 GABRG3

delta

δ

GABRD

epsilon

ε

GABRE

pi

π

GABRP

theta

θ

GABRQ

rho

ρ1
 ρ2
 ρ3

GABRR1
 GABRR2
 GABRR3

Glycine
 (GlyR)

alpha

α1
 α2
 α3
 α4

GLRA1
 GLRA2
 GLRA3
 GLRA4

beta

β

GLRB

GABA A受體

GABA A受體是配體門控離子通道。GABA（γ-氨基丁酸），是這些受體的內源性配體，是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質。當被激活時，它介導Cl−流入神經元，使神經元超極化。GABA A受體出現在所有有神經系統的生物體內。 由於它們在哺乳動物神經系統中分布廣泛，它們在幾乎所有的腦功能中起作用。

 

各種配體可以特異性結合GABA A受體，不管是活化還是抑制Cl−通道。

圖 GABAA receptor

 

配體：

激動劑：GABA，蠅蕈醇（muscimol），普羅加胺（progabide），加波沙朵（gaboxadol）；

拮抗劑：荷包牡丹鹼（bicuculine），gabazine；

部分激動劑：哌啶-4-磺酸（piperidine-4-sulfonic acid）。

 

5-HT receptors（5-羥色胺受體）

也稱為5-HT受體。 它們激活細胞內第二信使級聯以產生興奮性/抑制性反應。它們在哺乳動物中發現，包括中樞神經系統（CNS）和外周神經系統（PNS）。其天然配體是血清素（Serotonin），它調節多種神經遞質的釋放，如多巴胺，腎上腺素/去甲腎上腺素，穀氨酸和GABA。

 

離子型穀氨酸受體

離子型穀氨酸受體（Ionotropic glutamate receptors）結合神經遞質穀氨酸。它們形成四聚體，每個亞基由細胞外氨基末端結構域（ATD，參與四聚體組裝），細胞外配體結合結構域（LBD，結合穀氨酸的）和跨膜結構域（TMD，形成離子通道）組成。

  

AMPA receptor（AMPA受體）

也稱為quisqualate（使君子酸）受體。是介導中樞神經系統（CNS）中快速突觸傳遞的穀氨酸的非NMDA型離子型跨膜受體。AMPARs被發現位於腦的許多部位，是神經系統中最常見的受體。

 

配體：

激動劑：穀氨酸（Glutamate），AMPA，5-氟代尿嘧啶丙氨酸（5-Fluorowillardiine），軟骨藻酸（Domoic acid），使君子氨酸（Quisqualic acid）等；

拮抗劑：CNQX，乙醇，犬尿酸（Kynurenic acid），NBQX，Perampanel，Piracetam等；

正變構調節劑：Aniracetam，Cyclothiazide，CX-516，CX-614等；

負變構調節劑：Perampanel，Talampanel，GYKI-52,466等。

 

NMDA receptor（NMDA受體）

NMDA受體是一種離子型穀氨酸受體，也是已知的電壓門控離子通道。它與突觸可塑性和記憶有關。NMDA（N-methyl-D-aspartate）是一種可以特異性結合NMDA受體的激動劑；它激活受體以打開陽離子通道。它允許Na +和少量的Ca2 +流入細胞，這增加了電位。因此，它是一種興奮性受體。作為電壓門控離子通道，在靜息電位下，NMDA受體的大多數亞型被細胞外Mg2 +和Zn2 +阻斷，這減少了突觸電流。然而，當神經元被去極化時，Mg2 +的電壓依賴性阻斷被部分緩解，允許離子通過活化的NMDA受體流入，所產生的Ca2 +流入可以觸發多種細胞內信號傳導級聯。

圖 激活的NMDAR

 

配體：

激動劑：氨基環丙烷羧酸，D-環絲氨酸，L-天門冬氨酸，喹諾酮等；

部分激動劑：N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），NRX-1074，3,5-二溴-L-苯丙氨酸等；

拮抗劑：乙醇，氯胺酮（Ketamine），PCP，右旋丙氧芬（Dextropropoxyphene），凱託米酮（Ketobemidone），曲馬多（Tramadol），犬尿酸（內源性）等。

 

ATP-gated channels

ATP門控通道響應於核苷酸ATP的結合而開放。

類型

分類

蛋白

基因

P2X

N/A

P2X1
 P2X2
 P2X3
 P2X4
 P2X5
 P2X6
 P2X7

P2RX1
 P2RX2
 P2RX3
 P2RX4
 P2RX5
 P2RX6
 P2RX7

【間接調控】

與配體門控離子通道相反，還有受體系統，其中受體和離子通道是細胞膜中分離的蛋白質，而不是單個分子。在這種情況下，離子通道被激活的受體間接調節，而不是直接門控。

 

如G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor）。七跨膜結構域受體，7 TM受體，構成一個大的蛋白家族受體，感知細胞外的分子，激活內部的信號轉導途徑，最終發生細胞反應。 它們通過細胞膜7次。G蛋白偶聯受體是一個巨大的家庭，有成百上千的成員識別。離子通道連接的受體（例如GABAB，NMDA等）僅僅是它們的一部分。

 

GABAB受體是γ-氨基丁酸的代謝型跨膜受體。它們通過G蛋白連接到K +通道，當具有活性時，它們產生超極化作用並降低細胞內的電位。

 

配體：

激動劑：GABA，巴氯芬（Baclofen），γ-羥基丁酸酯，Phenibut等；

正變構調製器：CGP-7930，芬地林（Fendiline），BSPP等；

拮抗劑：2-OH-saclofen，Saclofen，SCH-50911。

 

總之，離子通道是涉及細胞快速變化的多種生物過程中的關鍵組分，如心臟，骨骼和平滑肌收縮，營養和離子的上皮運輸，T細胞活化和胰腺β細胞胰島素釋放。在尋找新藥時，離子通道是一個常見的目標，具有更高特異性和效力的化合物是藥物開發的潛在來源。

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