Science子刊:揭示GULP1調節尿路上皮癌中的NRF2-KEAP1信號通路機制

2020-12-23 生物谷

2020年8月21日訊/

生物谷

BIOON/---在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學的研究人員與人工智慧藥物研發公司Insilico Medicine合作，在2020年8月18日的Science Signaling期刊上，發表了一篇標題為「GULP1 regulates the NRF2-KEAP1 signaling axis in urothelial carcinoma」的研究論文。

圖片來自Science Signaling, 2020, doi:10.1126/scisignal.aba0443。

KEAP1-NRF2通路在癌症預防和針對氧化應激和親電子應激（electrophilic stress）的保護性細胞反應中起著關鍵作用。在正常組織和癌變前組織中，由NRF2激活的這個信號通路可以阻止癌症的啟動和進展，但在完全惡性

腫瘤

細胞中，KEAP1-NRF2通路受到破壞會導致NRF2靶基因的反式激活，從而誘導癌細胞的細胞增殖和其他表型變化。

在這項新的研究中，這些研究人員分析了蛋白GULP1及其對KEAP1-NRF2通路的影響。結果表明，GULP1敲降（即降低GULP1表達水平）會導致體外腫瘤細胞增殖和體內

腫瘤

生長增加，以及對順鉑藥物的耐藥性。在GULP1表達下降的同時，還觀察到順鉑耐藥性的癌細胞中抗氧化基因的表達增加。此外，在大多數順鉑無反應的病例中，觀察到GULP1的低表達或無表達。

這些發現共同證明了GULP1是一種KEAP1結合蛋白，可以調節膀胱尿路上皮癌（urothelial carcinoma of the bladder）中的KEAP1-NRF2信號轉導，而且GULP1的啟動子高度甲基化是GULP1沉默的一種潛在機制。

Insilico Medicine公司執行長Alex Zhavoronkov博士表示，「我非常高興看到來自Insilico Medicine公司的同事們參與了這篇重要論文的發表。雖然KEAP1-NRF2通路是膀胱癌和其他實體惡性

腫瘤

的主要信號軸，但是靶向這一複雜通路仍然具有挑戰性。基於這項研究獲得的知識，我們將利用Insilico Medicine公司開發的新型計算平臺，比如Pandomics及其集成組件Target ID，專注於識別和驗證能夠以高特異性、高療效和高安全性抑制這個信號網絡的新型化合物。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.Masamichi Hayashi et al. GULP1 regulates the NRF2-KEAP1 signaling axis in urothelial carcinoma. Science Signaling, 2020, doi:10.1126/scisignal.aba0443.

2.International team identifies a new regulatory pathway in bladder cancer
https://medicalxpress.com/news/2020-08-international-team-regulatory-pathway-bladder.html

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