北京時間2月21日凌晨，西湖大學周強研究團隊在論文預印本平臺ＢｉｏＲｘｉｖ發文，報導新冠病毒表面Ｓ蛋白受體結合結構域與細胞表面受體ＡＣＥ2全長蛋白的複合物冷凍電鏡結構，揭開了新冠病毒入侵人體細胞的神秘面紗。
Ｓ蛋白通過「劫持」ＡＣＥ2入侵人體
新型冠狀病毒引發的肺炎疫情，讓冠狀病毒、Ｓ蛋白、ＡＣＥ2這些冷僻的生物學名詞進入公眾視野。
此前有研究發現，新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵在於冠狀病毒的Ｓ蛋白與人體ＡＣＥ2 蛋白的結合。準確地說，是新冠病毒Ｓ蛋白「劫持」了原本控制血壓的ＡＣＥ2，通過與它的結合入侵人體。
Ｓ蛋白全稱為刺突糖蛋白（ｓｐｉｋｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ），位於新冠病毒最外層，像一個個突起的「皇冠」。根據美國德克薩斯大學奧斯汀分校研究團隊的最新解析結果，新冠病毒Ｓ蛋白以三聚體形態存在，每一個單體中約有1300多個胺基酸，其中300多個胺基酸構成了「受體結合結構域」（ＲＢＤ），即Ｓ蛋白與ＡＣＥ2相聯結的地方。
ＡＣＥ2全稱為血管緊張素轉化酶2，是人體內一種參與血壓調節的蛋白，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。
對於Ｓ蛋白與ＡＣＥ2之間的關係，西湖大學特聘研究員陶亮用了一個更加形象的比喻：「如果把人體想像成一間房屋，把新冠病毒想像成強盜，那麼，ＡＣＥ2就是這間房屋的門把手；Ｓ蛋白抓住了它，病毒進而長驅直入闖進人體細胞。」
Ｓ蛋白像一座橋橫跨在ＡＣＥ2表面
雖然Ｓ蛋白和ＡＣＥ2是敵我雙方接觸的最前線，但在此次疫情爆發前，科學家們從未看清ＡＣＥ2的全貌及ＡＣＥ2與新冠病毒Ｓ蛋白的相互作用。
兩天前，周強實驗室率先報導了ＡＣＥ2全長蛋白的高分辨三維空間結構。這一次，他們進一步解析出ＡＣＥ2全長蛋白與新冠病毒Ｓ蛋白受體結合結構域的複合物結構。
那麼，從解析出來的複合物結構中能看到什麼？
周強研究團隊發現，在形態上，新冠病毒的Ｓ蛋白像一座橋橫跨在ＡＣＥ2表面，又像病毒的一隻手，緊緊抓住ＡＣＥ2，這一點與ＳＡＲＳ病毒很相似。新冠病毒Ｓ蛋白的受體結合結構域與ＳＡＲＳ病毒的序列也非常像，相似性達到82%。
新冠病毒Ｓ蛋白受體結合結構域（ＲＢＤ）和ＡＣＥ2的相互作用示意圖 進一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的Ｓ蛋白到底是由哪些胺基酸與ＡＣＥ2相互作用。對比此前已經解析出來的ＳＡＲＳ病毒與ＡＣＥ2的相互作用，新冠病毒Ｓ蛋白有一部分胺基酸殘基發生了較大改變。
美國德克薩斯大學奧斯汀分校研究團隊19日發布在《科學》雜誌上的研究發現，人體ＡＣＥ2蛋白與新冠病毒Ｓ蛋白結合的親和力，比與ＳＡＲＳ病毒Ｓ蛋白結合的親和力高10到20倍。
ＲＢＤ-ＡＣＥ2-Ｂ0ＡＴ1複合物與冠狀病毒Ｓ蛋白的結構比較，二者通過ＲＢＤ結構域錨定在一起。左側為2019新型冠狀病毒，右側為ＳＡＲＳ病毒。
周強團隊的這項研究或許可以解釋，為什麼新冠病毒和ＳＡＲＳ與ＡＣＥ2的結合能力不一樣，這種結合能力可能影響了病毒的傳染力。但對傳染力的具體影響，還需要通過其他實驗手段驗證。
為後續靶向藥物研究提供關鍵信息
新冠肺炎疫情打亂了人們的生活節奏，由於至今仍缺乏針對新冠病毒的特效藥，公眾對與新冠病毒相關的科學研究格外期待。
ＲＢＤ-ＡＣＥ2-Ｂ0ＡＴ1複合物的冷凍電鏡密度圖，框內為ＲＢＤ與ＡＣＥ2的相互作用界面。 周強團隊表示，此次對複合物結構的解析屬於基礎研究領域的進展，與抗疫藥物的研發沒有必然聯繫。然而，它又確實非常重要。因為蛋白質的結構在很大程度上決定了它的性質與功能，看清新冠病毒Ｓ蛋白、ＡＣＥ2及其相互作用的結構，相當於看清了「敵人的樣子」，為後續科學家的靶向藥物研究提供了更多信息。知己知彼，方能百戰不殆。
該項研究成果的另一個意義在於，計算生物學的研究人員可以在此基礎上去構建不同的模型，進而展開具有針對性的研究，判斷什麼樣的突變可能會進一步提高Ｓ蛋白與ＡＣＥ2的相互作用，從而設計針對Ｓ蛋白或者ＡCＥ2蛋白的藥物和抗體；又或者設計小分子破壞它們之間的相互作用。這些都為藥物設計和檢測手段開發提供了堅實的基礎。
據了解，過去兩年，周強實驗室一直在研究人源胺基酸轉運蛋白，他們鎖定了數種目標蛋白，ＡＣＥ2就是其中一種。新冠肺炎疫情爆發後，周強團隊迅速提升ＡＣＥ2研究工作的優先級，以最快速度取得研究成果，為後期藥物研發提供了關鍵信息。
來源：科技日報廣州日報全媒體編輯 趙小滿