多發性骨髓瘤患者出現下肢無力和感覺障礙如何診斷和鑑別診斷？最近一期（5月5日）Neurology雜誌臨床推理系列報導了一例59歲多發性骨髓瘤女性患者出現下肢無力和麻木，一起看看起臨床推理過程吧。
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病例簡介
患者為59歲女性，既往3期免疫球蛋白G（IgG）λ多發性骨髓瘤（MM）病史並接受硼替佐米和地塞米松治療，有慢性下腰痛和慢性但持續改善的雙下肢無力和麻木。此次因「下肢無力和麻木加重2-3周」就診。就診前，患者因敗血症和心臟驟停而住院。其下肢無力首先見於左下肢，然後是右下肢，而麻木則雙腳同時出現。患者無大小便失禁、鞍區感覺缺失、既往創傷或放療史。雙下肢無力和麻木導致步態障礙和跌倒，促使其入院作進一步檢查。值得注意的是，硼替佐米是在就診前4個月開始使用。
初步檢查顯示惡病質，雙側大腿萎縮，雙下肢遲緩性無力，反射消失。近端無力對稱（雙側髖關節屈曲和膝關節屈伸為1/5），遠端不對稱（右背屈0/5；右蹠屈、左背屈和左蹠屈為 2/5）。除無力外，患者下肢遠端還有對稱性感覺喪失，無感覺平面。上肢檢查正常（包括運動、感覺和反射）。
問題思考：
1.定位診斷如何？
定位診斷
定位診斷的第一步是對上下運動神經元受累進行鑑別。根據肌無力、萎縮以及反射和肌張力降低，可以定位於下運動神經元。因此，大腦和脊髓病變不太可能。另外，由於沒有大小便失禁和無感覺平面，脊髓病變不太可能。其他可能的定位有：前角細胞、神經根、神經叢、周圍神經、神經肌肉接頭和肌肉。
1. 前角細胞和肌肉水平
考慮到無力伴感覺障礙，該定位診斷不太可能。
2. 腰骶神經叢水平
腰骶神經叢水平的功能異常有可能，特別是在已知的潛在惡性腫瘤的情況下。但是，惡性腫瘤導致的腰骶神經叢病變通常為單側，這些患者通常在出現無力、麻木和反射減弱/缺失之前出現疼痛（夜間更為明顯）[1]。此外，如果患者出現腰骶神經叢損傷，無論何病因，更可能出現明顯的和不對稱的感覺障礙，而非單純下肢遠端麻木。
3. 周圍神經水平
周圍神經病變也有可能。如果僅考慮遠端感覺改變，則患者的表現符合多神經病模式。如果患者出現不對稱的感覺症狀以及不對稱的無力，則可能提示多發性單神經病[2]。當病變累及股神經、腓神經、脛神經或坐骨神經等多條周圍神經時，多發性單神經病可以解釋患者的不對稱性無力。然而，感覺改變將包括股神經分布區域（大腿前部和內側腿），而下肢遠端的麻木將為非對稱性。在該患者中，右側腓神經受累較多（右腳無力更明顯），那麼理應右下肢遠端感覺障礙更明顯，但未見於該患者。此外，多發性單神經病可能累及上肢的周圍神經，在該患者中正常。
4. 神經根水平
如果病變累及腰骶部多個水平，則神經根水平的功能障礙可以解釋不對稱的下肢無力，但不能解釋對稱的下肢遠端麻木。
下肢遠端感覺喪失和涉及不同肌節水平非對稱肌無力的結合（L2 / L3 / L4為下肢近端肌肉，L5 / S1為下肢遠端肌肉），提示下肢周圍神經和腰骶神經根均受累。
問題思考：
1.哪些檢查有助於進一步定位診斷？
進一步的檢查
患者接受了神經根和周圍神經的評估檢查：胸/腰椎MRI增強掃描、肌電圖（EMG）和神經傳導檢查（NCS）。
常規感覺（右正中II指神經、右尺V指神經和腓腸神經）和運動（右正中神經、右尺神經、腓神經和右脛神經）神經檢查顯示：除腓腸神經無反應外餘感覺檢查正常；運動檢查顯示右腓和脛神經無反應。脛骨前部記錄的腓神經檢查顯示波幅低，而潛伏期和傳導速度正常。正中神經和尺神經檢查顯示正中神經波幅稍降低，餘檢查正常。
在下肢遠端和近端肌肉（L3–S1），右腰椎旁和右上肢遠端（C8 / T1）中進行EMG記錄顯示：右下肢和腰部椎旁肌檢查顯示脛前肌、腓腸肌、股內側肌、髂腰肌存在去神經支配（纖顫電位和正銳波）；左脛前和腓腸肌顯示出上述類似的表現；股內側肌和臀中肌病變模式無法確定；患者不能耐受左股內側肌的肌電圖；右側第一背間肌正常。
這些表現提示軸突感覺運動性周圍神經病和雙側非對稱性腰骶部神經根去神經支配（右側L2–S1，左側L5–S1）。
脊柱MRI（圖）顯示退行性變，受累椎體有MM，L3-L4壓縮性骨折，但未顯示出脊髓信號改變或受壓，也未見馬尾神經增強。值得注意的是，包括脊椎管和椎間孔狹窄在內的脊椎退行性變不能解釋患者的神經功能障礙或EMG / NCS顯示的去神經病變的程度。因此，神經影像學排除了瀰漫性神經根受累的機械性病因。
圖 脊柱MRI。短T1反轉回復序列(STIR)矢狀位（A）和T1增強矢狀位（B）顯示整個脊柱多個增強性、STIR高信號病灶，L3和L4椎體的病理性壓縮性骨折，符合脊柱多發性骨髓瘤。此外，還可見瀰漫性退行性改變，表現為多個水平的椎管和椎間孔狹窄。無脊髓信號異常或受壓的表現。
為此，進一步定位診斷為：周圍型多發神經病和非機械性雙側腰骶多發性神經根病。
問題思考：
1.定性診斷如何？
定性診斷
在考慮病因診斷時，應考慮患者的相關病史，包括MM及其正在進行的硼替佐米治療。
周圍神經病變原因很多，最常見的是糖尿病。對於該患者，由於其亞急性起病和潛在的惡性腫瘤，其病因可以縮小範圍。MM患者的周圍神經病變可能繼發於MM本身（副蛋白血症）、MM藥物（如硼替佐米和沙利度胺）、澱粉樣變性和POEMS症候群（多神經病、器官腫大、內分泌疾病、M蛋白和皮膚變化）[3-6]。
MM患者的神經根病比神經病更常見，通常是由於漿細胞瘤，病理性骨折、椎體塌陷引起的椎間孔狹窄直接壓迫神經根，以及少見的軟腦膜疾病（LMD）所致[3,4]。
血清學檢查顯示血紅蛋白A1c、促甲狀腺激素和維生素B12、血管內皮生長因子（VEGF）水平正常、HIV和血管緊張素轉換酶（ACE）陰性。血清電泳顯示在gamma範圍內有單克隆峰（IgGλ），水平為11.45 g / dL。腦脊液檢查顯示白細胞、紅細胞計數和葡萄糖正常，但蛋白升高（148 mg / dL）；感染性檢查（單純皰疹病毒、性病研究實驗室、西尼羅河、結核病PCR，培養物）和ACE均為陰性或在正常範圍內。腦脊液細胞學和流式細胞陰性。腦脊液電泳顯示γ球蛋白為62％（正常為3％–13％），M峰為58.8％（通常無法檢測到）。脂肪墊活檢和骨髓染色未見澱粉樣蛋白沉積。
問題思考：
根據病史、查體和輔助檢查，最終的診斷是什麼？
最終診斷
1. 雙側腰骶部多發神經根病
如上所述，在MM患者中，特別是疾病晚期患者（如該患者），神經根病最可能因神經根直接受壓或LMD所致。壓迫的原因有椎骨病理性骨折導致的椎間孔狹窄、椎體塌陷和漿細胞瘤。對該患者進行了脊柱影像和腦脊液分析，包括細胞學檢查和流式細胞術檢查，分別排除了神經根病的機械性病因和LMD。儘管LMD的證據為陰性，但CSF分析顯示有副蛋白，結合患者的晚期MM病史，患者的雙側腰骶部多發性神經根病歸因於MM相關的副蛋白血症。
2. 軸突感覺運動性周圍神經病
如上所述，對於MM患者，尤其是疾病晚期並接受硼替佐米治療的患者，周圍神經病最可能的原因包括硼替佐米相關的周圍神經病變（BIPN）、原發性澱粉樣變性、POEMS症候群和副蛋白血症。
眾所周知，周圍神經病是硼替佐米最重要的非血液副作用之一。BIPN呈劑量依賴性，常見於第一個療程內，在第5個周期達到高峰，通常表現為疼痛性感覺神經病，呈長襪-手套型分布。該疾病的臨床標誌是指尖和腳趾的神經性疼痛。儘管不常見，但硼替佐米也可能導致運動神經病，通常表現為下肢遠端無力，累及多達10％的患者。在治療方面，降低硼替佐米的劑量和調整療程仍然是最重要的幹預措施[7]。在該患者中，由於無力的程度和模式（非常嚴重，近端和遠端同時出現）、無疼痛相關的遠端感覺改變，以及在硼替佐米開始後約3個月出現進展性無力/麻木，因此BIPN可能性較小。原發性系統性澱粉樣變性，稱為輕鏈澱粉樣變性，是與周圍神經病相關的漿細胞病。約見於15％的患者，可能為感覺運動性或自主神經性，或兩者兼有[4]。典型症狀包括疼痛性對稱性遠端感覺神經病，也可出現無力，但不太明顯。結合運動受累為主的表現，脂肪墊活檢和骨髓染色的陰性結果，澱粉樣變性相關的神經病可能性不大。
POEMS症候群也有可能。在該症候群中，臨床表現主要為慢性、進行性、運動性為主的多發性神經病以及骨硬化性骨病。從神經病變的角度來看，這些患者表現為下肢遠端對稱性感覺改變，隨後出現運動系統受累。病程常為進行性，經常伴有嚴重的運動障礙[4]。由於缺乏骨硬化性病變、 VEGF水平正常以及沒有Castleman病的證據，該患者不符合POEMS的診斷標準[8]。
綜上所述，患者最終診斷為副蛋白血症性多神經根神經病。為此患者接受血漿置換治療，而運動症狀得到輕度改善。鑑於硼替佐米加劇了神經病變，停用該藥。
討論
惡性漿細胞病定義為單株漿細胞的增殖並產生單克隆免疫球蛋白（稱為副蛋白或M-蛋白）的疾病。MM是這組疾病中最常見的疾病。MM患者可能會出現許多神經系統併發症，包括神經根病和神經病。本文報導了一例與MM相關的副蛋白多神經根神經病。
高達13％的患者可見臨床相關的MM相關副蛋白神經病，是一組異質性疾病。可為感覺運動性，也可為脫髓鞘性或軸突性。相對於λ輕鏈，其與IgG和免疫球蛋白A的單克隆重鏈和κ輕鏈更相關。其病理生理學仍存在爭議，但可能的機制包括腫瘤產生體液、輕鏈的有害作用以及體液免疫介導的反應。MM的治療不能改善副蛋白血症性神經病變，針對神經病變的治療方法也尚未確立[3,4,9]。
MM的神經根病通常為機械性壓迫（如椎體漿細胞瘤、病理性骨折導致椎間孔狹窄或椎體塌陷）或LMD所致。其他少見的情況是神經根的受累與MM相關性多發性神經病有關[10]。
本病例展示了很好的臨床推理過程，對MM相關的神經系統併發症也作了很好的綜述。目前，關於MM相關的副蛋白性多發性神經病尚存很多未知的領域。
參考文獻：
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原文索引：
Ron Gadot, Fábio A. Nascimento, Martha Mims, Karen Nunez-Wallace. Clinical Reasoning: A 59-year-old woman with multiple myeloma and lower extremity weakness and numbness. May 05, 2020; 94 (18); DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009376