毒副作用竟累及6個系統,如何才能用好雷公藤?

2020-12-06 澎湃新聞

原創陳新鵬黃新民醫學界風溼與腎病頻道收錄於話題#你「藥」知道21個

雷公藤用藥指南一覽。

雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）是治療類風溼關節炎療效確切且應用最廣泛的中藥之一，其代表製劑雷公藤多苷片被世界衛生組織（WHO）認定為治療關節炎的「中國首創植物新藥製劑」。然而，由於雷公藤製劑成分複雜、有效劑量範圍窄，很容易引起多系統毒副作用。

為規範雷公藤製劑的臨床應用，保障患者用藥安全，提高療效及降低醫藥費用，中國中醫科學院林娜教授所在的項目組號召國內風溼免疫臨床、藥物監督管理、藥學和循證醫學研究領域的38家權威單位和48位知名專家共同研製了《雷公藤多苷/雷公藤片治療類風溼關節炎用藥指南》，以供臨床醫療應用及教學和科學研究參考，對提高中藥合理用藥水平也具有一定的示範推廣價值。以下筆者對該指南做簡單介紹。

一、藥物基本信息

雷公藤系衛矛科雷公藤，屬木質藤本植物，在我國被廣泛開發利用的主要有3種，即分布於長江流域至西南及臺灣的雷公藤、分布於長江流域至西南的昆明山海棠和主要分布於東北的黑蔓。臨床廣泛運用的包括雷公藤片、雷公藤多苷片、複方雷公藤製劑等，該指南只關注雷公藤多苷片與雷公藤片。

其中雷公藤片為薄膜衣片，除去包衣後顯黃棕色，氣微香、味微苦，具有抗炎及免疫抑制作用，可用於治療類風溼關節炎。雷公藤多苷片為淺黃色至棕黃色、片劑，味微苦、澀，具有祛風解毒、除溼消腫、舒筋通絡的功效，可用於風溼熱瘀、毒邪阻滯所致的類風溼關節炎、腎病症候群、白塞三聯症、麻風反應、自身免疫性肝炎等疾病的治療。

這兩個藥都進入2019年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》甲類目錄。

二、類風溼關節炎患者適用人群

指南推薦雷公藤多苷/雷公藤片可用於非育齡期或育齡期無生育要求成年活動期（DAS28≥2.6）類風溼關節炎患者的辨病治療。

使用雷公藤多苷/雷公藤片可以改善炎症指標（ESR，CRP）、改善症狀/體徵（關節壓痛數、關節腫脹數）、改善臨床療效（ACR20，ACR50，ACR70）、延緩類風溼關節炎骨破壞（改良Sharp評分、關節侵蝕個數、關節間隙狹窄個數）。

三、用法用量

（1）雷公藤多苷片（10mg/片）口服，按體重每1kg每日1mg，最高不得超過1.5mg，分3次飯後服用。

（2）雷公藤片（每片含雷公藤甲素33μg）口服，每日3次，每次1～2片，飯後服用。

四、療程

用藥3個月後通過DAS28判定治療是否達標，治療達標（DAS28＜2.6）後，開始對其進行逐漸減量鞏固療效、直至再次評估療效治療達標後停藥。

五、聯用治療

如果單用雷公藤多苷/雷公藤片治療3個月後仍不能達標（DAS28≥2.6）時，建議聯合甲氨蝶呤或來氟米特或正清風痛寧或白芍總苷膠囊進行治療。很多研究證實雷公藤多苷片聯合甲氨蝶呤等治療類風溼關節炎可以改善患者炎症指標、改善症狀/體徵、晨僵時間、改善臨床療效等。

六、安全性

雷公藤的毒副作用是困擾其臨床運用的關鍵，也是阻礙其走向世界的絆腳石。

雷公藤多苷/雷公藤片兩者的藥品說明書記載的不良反應類似。主要包括以下方面：

①消化系統：口乾、噁心、嘔吐、乏力、食欲不振、腹脹、腹瀉、黃疸、轉氨酶升高，嚴重者可出現急性中毒性肝損傷、胃出血；

②血液系統：白細胞、血小板下降，嚴重者可出現粒細胞缺乏和全血細胞減少；

③泌尿系統：少尿或多尿、水腫、腎功能異常等腎臟損害，嚴重者可出現急性腎功能衰竭；

④心血管系統：心悸、胸悶、心律失常、血壓升高或下降、心電圖異常；

⑤生殖、內分泌系統：女子月經紊亂、月經量少或閉經，男子精子數量減少、活力下降；

⑥神經系統：頭昏、頭暈、嗜睡、失眠、神經炎、復視；

⑦其他：皮疹、瘙癢、脫髮、面部色素沉著。

項目組通過文獻研究收集的報導的不良反應，涉及2214例患者，共報告了765例（34.55%）不良反應。雷公藤多苷片單獨用藥與聯合用藥的各系統藥品不良反應發生率從高到低依次為生殖14%、胃腸7%、皮膚及其附件6%、血液和肝膽均為4%。

項目組還通過國家藥品不良反應監測中心收集自發呈報系統不良反應數據（2014年9月1日—2019年8月31日），其中雷公藤多苷片共報告了472例不良反應，常見的不良反應包括噁心111例（23.51%）、口乾61例（12.92%）、肝功能異常54例（11.44%）和嘔吐53例（11.22%）。

45例嚴重不良反應病例均未發生死亡，約佔所有報告的9.57%，包括肝功能損傷11次、骨髓抑制4次、上消化道出血2次、腎功能損傷2次、中性粒細胞減少2次、血小板減少2次、白細胞減少2次、噁心2次；415例（87.92%）患者停藥或減藥後不良反應減輕或消失。

而雷公藤片共報告了27例不良反應，包括噁心8例（29.62%）、嘔吐4例（14.81%）、腹瀉4例（14.81%）和瘙癢4例（14.81%），27例（100%）均為一般不良反應。對於安全性的總結，雷公藤多苷片無論單用或聯合用藥，出現消化、生殖、皮膚及其附件等系統損害的不良反應佔比較高，嚴重不良反應發生率低，多數患者停藥或減藥後不良反應即可減輕或消失。雷公藤片常見不良反應多見於消化系統，且多數患者不良反應輕。

為了在保存雷公藤藥效的同時減少其毒性，目前常見的方法是提取雷公藤有效成分，中藥配伍組合，改進炮製方法、化學結構修飾、改進劑型等方法。

七、注意事項

雷公藤多苷/雷公藤片單獨或聯合用藥時需監測藥物毒副作用，尤其是肝臟、生殖系統、骨髓功能。育齡期患者慎用。

不同企業生產的雷公藤製劑目前尚存在有效成分和毒性成分波動較大、產品質量不穩定等問題，使用時宜多加注意。

傳統植物草藥資源開發治療人類疾病在歷史上屢見不鮮。水楊酸（阿司匹林）、青蒿素都是成功案例。在過去的十幾年中，多種由雷公藤衍生而來的藥物已經被開發並進入臨床試驗，雷公藤能否取得下一步的新進展，我們拭目以待。

參考文獻：

[1]林娜,姜泉,劉維,劉健,黃清春,吳寬裕,塗勝豪,周祖山,陳衛衡,李小霞,張彥瓊.雷公藤多苷/雷公藤片治療類風溼關節炎用藥指南[J].中國中藥雜誌,2020,45(17):4149-4153.

[2]何東儀.雷公藤-抗風溼新策略[J].中華風溼病學雜誌,2018,22(03):145-147.