近日，浙江大學醫學院李曉明教授課題組在《eLife》上在線發表了題為《MeCP2 in cholinergic interneurons of nucleus accumbens regulates fear learning》的研究論文。該研究發現伏隔核內膽鹼能神經元上瑞特症候群基因MECP2調節恐懼學習的分子機制。該研究在瑞特症候群的發病機制方面有著新的突破，並且揭示了伏隔核在恐懼情緒中的重要功能。
浙江大學醫學院博士生張穎、朱毅和曹淑霞博士為論文的共同第一作者，在實驗室學習的醫學院本科生潘浩奇，夏豔芳等參與了本項目的研究，李曉明教授為通訊作者。
瑞特症候群（Rett syndrome）是一種罕見的神經系統發育性疾病，1966年由奧地利醫生Andreas Rett報導，並因此得名。MECP2基因編碼的蛋白MeCP2是一種轉錄調節因子， MECP2基因因缺失/突變喪失功能可導致瑞特症候群。通過對瑞特症候群模型小鼠的研究發現，在不同腦區或者不同神經元類型中敲除MECP2基因可以造成瑞特症候群的不同表型。但是，MECP2基因如何調控學習記憶仍不明確。
為了解決這一科學問題，李曉明教授團隊的研究生首先發現在小鼠膽鹼能神經元（cholinergic neurons）中特異性敲除MeCP2蛋白能夠引起小鼠恐懼學習能力的降低。並且，在伏隔核（Nucleus Accumbens）特異性恢復MeCP2表達能夠恢復小鼠的恐懼學習能力，而不是基底前腦。這表明伏隔核的膽鹼能中間神經元中MeCP2蛋白缺失導致敲除小鼠恐懼學習能力的降低。
那麼，伏隔核膽鹼能神經元調節恐懼記憶的分子機制是什麼呢？接下來，他們使用免疫組化、膜片鉗技術，發現敲除小鼠中伏隔核內膽鹼能神經元的自發活動降低，這是由於神經元中GABAA α2受體表達增加，因此神經元接受的抑制性輸入變大所導致。
最後，他們利用光遺傳學、藥理遺傳學以及RNA幹擾技術恢復小鼠伏隔核內膽鹼能神經元的自發活動，並且成功恢復小鼠的恐懼學習能力。
美國馬裡蘭大學的Mary Kay Lobo教授認為，「作者使用了一系列精妙的實驗操縱了敲除鼠和野生鼠伏隔核內膽鹼能神經元的活動與alpha2-GABAA受體功能，闡明了在膽鹼能神經元中敲除瑞特症候群MeCP2引起恐懼記憶損傷的機制。」「此研究揭示了伏隔核膽鹼能中間神經元上Mecp2在恐懼學習與記憶過程中新的作用。」
伏隔核膽鹼能神經元內MeCP2調控恐懼情緒的模型示意圖。
編輯 | 富禎禎
排版 | 楊博
來源：浙江大學醫學院