太長不看版：HSP90是一種必需的伴侶蛋白，可以保護蛋白質組的完整性，在細胞蛋白質中佔2％。最新一項發表在Molecular Cell雜誌上的報導發現HSP90還具有通過進化保守的兩親性螺旋直接與膜相互作用並使膜變形的能力。使用新的無細胞系統和體內測量發現這種兩親性螺旋通過促進多泡體（MVB）與質膜的融合介導外泌體釋放。該研究在結構上將HSP90膜變形功能與其分子伴侶活性分開，並且揭示了這種先前未發現的功能是外泌體釋放所需的。
最新的一項研究報導了HSP90的新功能。HSP90是人體中最常見和研究最多的蛋白質之一。該研究對新藥的開發具有重要意義。
比利時和澳大利亞的研究團隊的最新研究表明，除了眾所周知的蛋白質伴侶作用外，熱休克蛋白HSP90還能刺激外泌體的釋放。這項研究結果近日發表在學術期刊Molecular Cell上，為癌症和神經退行性疾病的治療策略提供了新的視角。
HSP90是熱休克蛋白90的縮寫，是最常見的蛋白質之一，我們細胞中每100個蛋白質中就有1-2個。熱休克蛋白在動物、植物甚至真菌中都是保守的。它們的名字可以追溯到20世紀80年代，當時它們被描述為一組在突然的熱應激下上調的蛋白質。
「在過去的幾十年裡，我們學到了很多關於HSP90功能的知識，」通訊作者Patrik Verstreken教授說。
「作為蛋白質伴侶，它有助於正確摺疊其他蛋白質，並在細胞應激的情況下穩定它們。HSP90還有助於降解無法挽救的受損或錯誤摺疊的蛋白質。這些功能使HSP90成為細胞內蛋白質穩態的重要調節因子。」
這篇文章的研究表明，除了伴侶功能外，HSP90還有助於外泌體的釋放。外泌體是含有囊泡的胞內體與細胞膜融合後從細胞釋放的囊泡。它們可能含有信號分子，但也含有潛在的毒性蛋白。
根據Verstreken教授的說法，這些發現對許多神經退行性疾病都有影響。
「外泌體對於跨細胞的信號轉導非常重要，但這些囊泡常常被有毒蛋白質如朊病毒、α-突觸核蛋白或tau劫持，從而導致疾病在整個大腦中傳播，」他說。
朊病毒是導致可傳播的腦部疾病的有毒蛋白質，例如Creutzfeld-Jakob（有時被稱為狂牛症）；α-突觸核蛋白或tau聚集體與帕金森病和阿爾茨海默病相關。因此，更好地了解外泌體釋放的機制可以為這些領域的藥物開發提供信息。
來自新南威爾斯大學科學學院的Shelli R McAlpine副教授是該研究的共同作者，他說：「我們在新南威爾斯大學實驗室開發的分子與HSP90結合併將其鎖定在一個封閉的構象中。該報告顯示，這些分子通過將HSP90捕獲在閉合構象中阻止膜融合，並阻止外泌體將其內容物釋放到細胞外。
「通過將外泌體內容物保留在細胞內，我們的分子確保有毒物質不會擴散到周圍環境中，從而可能保護生物體免受疾病傳播。」
作為伴侶蛋白作用的一部分，已知HSP90穩定幾種影響腫瘤生長的蛋白質。這就是為什麼目前正在研究HSP90抑制劑用於癌症治療的原因。Verstreken的研究小組發現，其中一些抑制劑也可能阻斷外泌體的釋放。
「我們發現一些正在開發用於臨床用途的HSP90抑制劑，特別是那些在新南威爾斯大學開發的抑制劑，實際上也抑制了外泌體釋放，」Verstreken說。
「因此，我們的工作可能會為這些藥物的作用方式帶來重要的見解。」
HSP90突變體導致質膜上多泡體積累
有活性的HSP90在無細胞實驗中促進MVB與質膜融合
參考資料：infosurhoy
參考文獻：Elsa Lauwers et al. Hsp90 Mediates Membrane Deformation and Exosome Release, Molecular Cell (2018). DOI: 10.1016/j.molcel.2018.07.016 IF=14.248
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