本文轉載自「BioWorld」。
2016年，復旦大學王磊研究團隊在NEJM上首次發現人類卵子MI期成熟阻滯為新孟德爾顯性遺傳病、發現了第一個突變基因TUBB8並闡明了機制。
雖然TUBB8突變能解釋30%左右的卵子MI期阻滯患者，但仍有大量患者原因不明，表明存在其他新致病基因。
2020年5月29日，復旦大學生物醫學研究院王磊教授、桑慶副研究員，聯合國內多家生殖中心在 The American Journal of Human Genetics 期刊上在線發表了題為：Bi-Allelic Missense Pathogenic Variants in TRIP13 Cause Female Infertility Characterized by Oocyte Maturation Arrest 的最新研究論文。
研究發現了導致人類卵子MI期阻滯的第二個突變基因TRIP13（第一個突變基因為團隊於2016年發現的TUBB8)，並發現了不同的隱性突變類型導致完全不同的兩種疾病（純合無義突變引起Wilms tumor，純合/複雜合錯義突變引起女性不孕及卵子MI期阻滯）。
同時針對患者突變卵子進行了非基因編輯的分子幹預，逆轉了疾病表型，為未來患者的基因治療奠定了基礎。
在本研究中，團隊成員在四個卵子MI期阻滯家系中發現了TRIP13基因的不同純合/複雜合錯義突變。TRIP13基因編碼產生AAA+-ATPase蛋白，先前研究顯示其在減數分裂染色體配對重組中發揮重要作用，也是有絲分裂紡錘體檢驗點的關鍵成員。
在四個卵子MI期阻滯家系中發現了TRIP13基因的不同純合/複雜合錯義突變
研究人員在細胞系及患者永生化細胞中，發現突變降低TRIP13及其下遊HORMAD2的表達，可解釋減數分裂阻滯表型。患者永生化細胞的染色體分離未有明顯異常說明有絲分裂不受影響。
在細胞系及患者永生化細胞中，發現突變降低TRIP13及其下遊HORMAD2的表達
2017年，英國研究者發現TRIP13的純合無義突變及純合剪切突變導致Wilms tumor（Nat Genet，2017），同時突變患者永生化細胞中的染色體分離出現異常。本研究中TRIP13的純合錯義/複雜合突變患者僅存在生殖異常，且純合錯義突變患者永生化細胞中的染色體不存在異常。
這些證據表明，TRIP13不同突變類型會引起蛋白劑量差別，導致其在減數分裂與有絲分裂中的差異作用，最終導致不同疾病的發生。此外，給予一名突變患者的卵子體外注射一定劑量的野生型TRIP13 cRNA，可使卵子成功排出第一極體。從而為未來開展臨床患者的基因治療奠定了基礎。
給予一名突變患者的卵子體外注射一定劑量的野生型TRIP13 cRNA，可使卵子成功排出第一極體
據悉，王磊教授及桑慶副研究員為本論文的共同通訊作者。復旦大學生物醫學研究院博士後張治華，上海交通大學附屬第九醫院院生殖中心李斌、上海集愛遺傳與不育診療中心伏靜、上海交大附屬國際和平婦幼保健院李蓉醫生、江蘇省人民醫院生殖中心刁飛揚醫生、瀋陽菁華醫院生殖中心李彩虹醫生為共同第一作者。
近年來，復旦大學王磊、桑慶團隊聯合其他研究者目前已發現了人類早期生殖過程中的4種新孟德爾疾病，9個新致病基因並明確了部分基因的致病機制。成果相繼發表於NEJM (2016), Science Transl Med (2019), Am J Hum Genet (2016, 2017, 2018, 2020)等。為相關患者的遺傳諮詢及實現輔助生殖中的精準醫學實踐奠定了基礎。
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