崔福德教授專欄:粉體技術在藥物固體製劑中的應用及展望

固體製劑與液體製劑相比，製備過程複雜，質量控制的風險比較大，但服用方便，攜帶方便，相對穩定等優點深受患者歡迎，在醫藥產品中約佔70％～80%。固體製劑的起始原料是藥粉，為保證固體製劑的產品質量和生產過程的順利進行，往往對藥物進行加工和處理，如粉碎、分級、混合、制粒、乾燥、壓片等，每一步單元操作都滲透著粉體技術的應用。

隨著現代科學的發展，GMP規範化和QbD理念的推廣，使固體藥物製劑的研究、開發和生產從經驗模式走上量化控制的科學化軌道，粉體的基礎理論和處理方法不斷滲入到固體製劑的製備過程中，引起了藥學工作者的廣泛興趣和觀注。

4月9日上午9:30，崔福德教授將做客儀器信息網公益網絡講堂，帶來《藥物粉體的流動性及其測定方法》的視頻直播報告，歡迎網友們報名預約聽課名額

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粉體系指無數個固體粒子的集合體，粒子是粉體運動的最小單元。在藥物固體製劑中，常用的粒度範圍為從藥粉的1µm到片劑的10mm左右。我們通常接觸到的「粉」和「粒」都屬於粉體的範疇，通常將≤100 µm的粒子叫「粉」，＞100 µm的粒子叫「粒」 ，從感覺上「粉」流動性差，「粒」流動性好。我們把100μm叫臨界粒度。

組成粉體的單元粒子可能是單體結晶或單體顆粒，也可能是多個單體粒子聚結在一起的顆粒，我們將前者稱為一級粒子（primary particles）；將後者稱為二級粒子(second particles)，如圖2所示。在固體製劑的製備過程中，粉碎就是一級粒子的加工過程，制粒是二級粒子的加工過程。

物態有三種，即固體、液體、氣體。液體與氣體具有流動性，而固體沒有流動性。但固體形成粉體狀之後，則具有與液體相類似的流動性，具有與氣體相類似的壓縮性，也具有固體固有的成形性，所以有人把粉體列為「第四種物態」來進行研究。

粉體性質簡介

粉體性質受各個粒子幾何學性質的影響，因此通常把單個粒子的幾何學性質叫粉體的第一性質（primary properties)，把粒子集合體的粉體性質叫粉體的第二性質（second properties)。

粉體的第一性質有：粒子的形狀、大小、表面粗糙度，比表面積等，是粉體的最基本性質，這些性質的變化直接影響粉體的第二性質。

粉體的第二性質有：密度、空隙率、吸溼性、潤溼性、粘附性、凝聚性 、流動性、充填性、壓縮成形性等。也有把與工藝過程相關的性質，如流動性，充填性，壓縮成形性叫粉體的第三性質。

粒徑是粉體的最基本性質，粒徑的改變影響著粉體的所有性質。因此粒徑是固體製劑的製備過程中首先要控制的粉體性質。粒徑的表達方式有多種，如圖3所示。表達方式不同，表現出不同大小，因此必須表明是什麼粒徑。另外，粉體中所含粒子的形狀大小各異，所以往往不是一個特定常數，而是一個平均值或粒度分布或範圍值。

值得注意的是，粉體的其他性質也往往有多種表達方式，如流動性的表達方式有休止角，流出速度，壓縮度，Hausner比，流動因素等。

固體製劑的製備工藝路線

圖4歸納了製備不同固體劑型的工藝路線，即，粉碎/過篩—混合—制粒—乾燥—整粒—混合—壓片等以及溼法制粒的現代制粒技術。可以看出，固體製劑的製備過程都與粉和粒打交道，充分說明固體製劑的製備過程就是粉體的處理過程。

下面介紹製劑過程中常用的一些粉體性質。

粒度是粉體的最基本性質，而且直接影響其他粉體性質的關鍵性質，因此首先要掌握的粉體性質。

原料藥的粉碎/過篩是在所有固體製劑的製備過程中，首先進行的單元操作，目的是控制藥物顆粒大小。藥物是製劑的核心，藥物顆粒大小直接影響製劑產品質量。小而均勻的藥物顆粒：①有利於各成分的混合均勻；②有利於難溶性藥物的溶出；③有利於藥物的壓縮成形。

然而減小粒徑之後表面能增加，靜電力的增加；從而產生粘附性（Adhesion）、粘著性（Cohesion）而團聚、結塊等，反而不利於流動和混合均勻，因此加入適宜輔料和制粒手段等改善藥物的粉體性質。

絕大多數固體製劑的處方中都含有各種輔料，如稀釋劑（賦形劑）、粘合劑、崩解劑，助流劑，潤滑劑，pH調節劑，潤溼劑等，不同輔料負有不同功能，以滿足固體製劑質量的要求。輔料是藥物製劑必不可少的組成部分，藥劑人常說的「沒有輔料就沒有劑」的說法，一語道破了輔料在製藥工業中的重要地位。

另一方面，製劑技術和製藥設備是粉體操作順利進行的保障，保證製劑產品質量的重要工具。因此選擇適宜輔料以及採用適宜的製備技術與設備是製劑研究的主要內容。

原輔料的粉體性質與製備工藝的相關性

以片劑的製備工藝為例說明原輔料的粉體性質與製備工藝的關係。歸納片劑的製備過程分為兩大類或四小類：

（i）制粒壓片法 — ①溼法制粒壓片法；②幹法制粒壓片法；

（ii）直接壓片 — ③粉末（結晶）直接壓片法；④半乾式顆粒壓片法。

壓片過程無論採用哪種方法壓片，物料需要經過三大步驟——充填，壓縮，推片，而順利完成這些步驟所必須具備的三大要素是：流動性，壓縮成形性，潤滑性。

①流動性—影響預壓物料順利流入模子的充填性，影響片重差異；

②壓縮成形性—影響物料的可壓片性，是製備優質片劑的保障；

③潤滑性—影響片劑與模壁之間的摩擦力，影響使片劑完整順利地推出模子。通常，藥物本身不具備這些性質，因此需要輔料的幫助和經過一系列製劑處理後才能滿足壓片工藝所需的粉體性質。下面介紹各製備方法對物料粉體性質的要求與解決措施。

1. 溼法制粒壓片法  對原/輔料粉體性質的要求不高，主要通過制粒的方法解決原輔料粉體性質不足的問題。前已述及，製備固體製劑的第一步是粉碎，粉碎後的藥物粒徑（一級粒子）很小，流動性很差，但後續的制粒過程給予了很好的修復機遇。藥物粉末與稀釋劑等輔料混合均勻後淡化藥物的特性，加之實施制粒工藝後可以獲得流動性優良的顆粒（二級粒子）。而且在溼法制粒時，粘合劑將藥物和輔料均勻粘接在一起，潤溼顆粒表面，經乾燥後，不僅防止不同成分的離析，而且表面改質，顯著提高藥物的壓縮成形性。然而溼法制粒不得當也會帶來不少麻煩，如：①壓片過程中粘衝，頂裂，澀衝，重量差異，等；②壓片後片劑的崩解性，溶解性，含量均勻性，片劑硬度等不合格。因此嚴格控制制粒質量，避免過分制粒或制粒不足的現象發生。

溼法制粒壓片法，輔料的用量相對少，原輔料粉體性質的改善比較顯著，是首選的壓片工藝，應用最為廣泛。主要缺點是對溼熱不穩定的藥物不適用。

2. 幹法制粒壓片法  幹法制粒是將原輔料的混合物壓製成薄片狀或大片狀後粉碎制粒的方法。制粒後顯著改善流動性和壓縮成形性，因此對原料粉體性質的要求並不高，但對輔料粉體性質的要求較高。輔料應具備較好的塑性變形，壓縮成形性好或具有幹粘合劑的作用，不然先壓制薄片狀後粉碎制粒時容易碎成粉狀，顆粒的產率不高。主要是對溼熱不穩定的藥物需要制粒時所採取的有效方法。

3. 粉末直接壓片法  將藥物和輔料混合均勻後直接進行壓片的方法。工藝路線最短，製備工藝最簡單的壓片方法，但對原/輔料的粉體性質的要求高。如果原料藥的粒徑大小適宜，密度較大，流動性較好時可以通過輔料的幫助能夠滿足壓片所需的粉體性質。直接壓片法，一般輔料的用量較大才能有效改善藥物的粉體性質，因此處理劑量較大的藥物或微粉化的難溶性藥物時，不適合採用直接壓片法。直接壓片法在操作過程中藥物和不同輔料分離的風險和裝量不均的風險，因此特別關注含量均勻性和片重差異。

4. 半乾式顆粒壓片法  將輔料制粒後和藥物粉末混合，直接壓片的方法。藥物含量較低，流動性很差時，粘附於輔料顆粒表面，靠輔料的作用增強流動性，壓縮成形性。壓片工藝所要求的粉體性質完全由輔料顆粒粉體性質來滿足。藥物的穩定性差，制粒困難時，可採用這種方法壓片。

粉體流動性的影響因素與改善方法

粉體的流動性是固體製劑的製備過程得以順利進行的關鍵性質。影響粉體流動性的因素很多，如粒子大小、粒度分布、粒子形態、堆密度、表面狀態等，加上粒子間的粘著力、摩擦力、範德華力、靜電力等作用阻礙粒子的自由流動。其中重點關注的粉體性質是粒徑和顆粒密度（重力影響）。

（1）粒度的影響：圖5無機物粉末的粒子徑與重力/粘附力的實驗結果，重力與粘附力相同的臨界直徑是50µm，有研究報導，有劑化合物的臨界點在100µm左右。粒徑小於臨界直徑時，粘附力大於重力，；而粒徑大於臨界直徑時，重力大於粘附力，顆粒易於離開顆粒而流動。如乳糖粉末，粒徑小於74 µm時，休止角為60°；而制粒後粒徑在149～420 µm範圍，休止角為38°，大大改善了乳糖的流動性。說明粒徑大，有利於流動，但粒度過大，分裝時易產生重量差異。因此在流動性滿足生產的前提下粒度越小越有利於充填量的均勻。

（2）顆粒密度的影響：顆粒密度大，重力發揮作用，易於流動，不同制粒方式或使用不同粘合劑的不同用量，都可以改變顆粒的堆密度，從而改變其流動性。一般顆粒密度大於0.4g/ml時可以滿足生產時對流動性的要求。

（3）粒子形態及表面粗糙度：顆粒表面粗糙度增加，顆粒間摩擦力就增加，會影響流動性。極端例子：表面光滑的球形粒子，減少接觸點數，減少摩擦力，可顯著提高流動性。但過於光滑表面的球形顆粒反而易於離析，影響混合均勻度。因此微丸和粉末的混合不易混合均勻。

（4）製劑過程中經常加入助流劑：以提高流動性。常用助流劑為滑石粉，微粉矽膠等。助流劑吸附於物料顆粒的粗糙表面減少顆粒間摩擦，減少阻力，減少靜電力等。但助流劑過多時，產生助流劑粉的離析反而增加阻力。因此必須適量加入，一般加入量為  0.5%～2%。

另外，粉體的吸溼性也不可忽略。因粉體的表面積大，易於吸附空氣中的水分，增強粘著力，影響流動性。因此，必須在適宜的空氣環境中操作。但過分乾燥時也易產生靜電，也不利於流動。特別是處理水溶性物料時必須在物料的臨界相對溼度以下操作。

總之，根據藥物和輔料的具體性質靈活採用有效措施改善粉體性質。

展 望

隨著現代科學的進步和製藥行業的發展以及質量源於設計（QbD）理念的推廣，粉體技術在固體製劑中的應用越來越受到廣泛的關注。粉體技術的應用將為固體製劑的處方設計、生產過程以及質量控制等方面提供科學的理論依據，從經驗控制提高到量化控制的境界。同時，製藥工業的不斷發展也對粉體技術提出了更高、更新的要求，粉體技術也有了更廣闊的發展空間，必將得到更完善的發展和提高，從而促進位藥工業的發展。 

參考文獻：

[1] 粉體工學會 製剤と粒子設計部. すぐに役に立つ粒子設計加工技術、じほう株式會社、2003 

[2] 崔福德，藥劑學，第7版，北京，人民衛生出版社，2011

[3]由田昌樹、『製品品質を左右する粉砕、造粒、乾燥、整粒、混合工程』；《製剤設計、製造技術の新たな潮流》日本薬剤學會　製剤技術伝承委員會，2018

[4]片岡捷夫，『打錠工程の注意點と打錠障礙』、《経口投與製剤の製剤設計と製造法》日本薬剤學會　製剤技術伝承委員會。2018

[5]平井 真一郎，「製剤設計の重要性と具體例」 《経口投與製剤の製剤設計と製造法》日本薬剤學會　製剤技術伝承委員會。2018

[6] 盧壽慈. 粉體技術手冊. 北京：化學工業出版社，2004

[7] Developing Solid Oral Dosage Forms. Pharmaceutical theory and practice, Elservier Inc. ,2009

[8] Stephen W. Hoag and Han-PinLim. Particle and Powder Bed Properties[M]//Larry L. Augsburger, Stephen W. Hoag. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablects, 3rd ed., vol. 1, New York, Informa Healthcare USA, Inc., 2008

作者簡介：

崔福德：中國顆粒學會-生物顆粒專委會主任委員，中國顆粒學會常務理事，瀋陽藥科大學教授、博士生導師。1969年畢業於瀋陽藥科大學，留校任教，於1996年在日本岐阜藥科大學取得藥學博士學位。1996年晉升為《藥劑學》教授，博士生導師，2008年被評為國家教學名師，2011年退休。工作期間，主編人民衛生出版社第五、六、七版《藥劑學》；主編中國醫藥科技出版社，教育部面向21世紀課程教材，第一，二板《藥劑學》。主譯化學工業出版社《藥物粉體的壓縮技術》。培養博士43人，培養碩士44人；申報中國發明專利22項，授權專利16項；獲得新藥證書3項，臨床批件5項；發表研究論文200多篇，SCI收載論文80多篇，連續五年（2014-2018）在Elservier SCI高被引論文榜上有名。主要研究方向是藥物製劑新技術與新劑型的研究。多年來進行了「難溶性藥物固體分散體的製備技術」，「納米粒的製備技術」，「蛋白多肽類藥物口服製劑，長效注射微球製劑的研究」，「藥物粉體性質在固體製劑中的應用「，「壓縮成形性研究」等。先後組織國際會議3次，國內會議3次。 目前還任國際藥劑學雜誌（IJP）編委，亞洲藥物製劑科學雜誌（AJPS）的名譽主編，《藥劑學》網絡版雜誌名譽主編。