近年來，隨著人們對所使用中藥安全性和藥效要求的提高，中藥炮製受到廣泛關注，而作為其基本方法之一的中藥發酵炮製法因其原理及技術方法異於其他方法成為研究熱點。中藥發酵是在廣義發酵的基礎上，根據菌種特性選擇適宜的中藥材進行處理，使藥材原有性能發生改變，功效得到增強。常見的發酵方式有固體發酵、液體發酵、雙向固體發酵。目前，有關中藥發酵方法的研究已引起學者的廣泛關注。未來，對發酵微生物的選擇及菌種在發酵過程的作用機制等還需深入研究，以為傳統中藥發酵炮製開闢新途徑。
發酵的歷史沿革及現狀
在微生物學中，發酵是指微生物細胞將有機物氧化釋放的電子直接交給底物本身未完全氧化的某種中間產物，同時釋放能量並產生各種不同的代謝產物。但在工業、食品及其他產業生產中，「發酵」是一切以微生物為依託進行各類生產的統稱。根據史料記載及推測，早在8000年以前，我國就已經出現了曲蘗釀酒；4000多年前，釀酒已變得十分普遍；2500年前，勤勞的古代人民發明了釀醬、醋，並用曲這一特殊的中藥劑型治療消化道疾病。先秦時期，《莊子·知北遊》中記載發酵為「其所美者為神奇，其所惡者為臭腐。臭腐復化為神奇，神奇復化為臭腐」。可見，那時人們已認識到在發酵的過程中發生了物質轉化。東漢時期，「醫聖」張仲景所著《傷寒論》中載有「梔子豉湯方」「梔子甘草豉湯」「梔子生薑豉湯」等含有豆豉的方劑，可知豆豉在方劑配伍中具有一定的效用；北魏時期，農學家賈思勰所著《齊民要術》裡詳細記載了制曲、釀酒、制醬和釀醋等工藝；到了宋代，發酵廣泛用於中藥炮製，出現了「半夏合生薑制曲法」，《太平惠民和劑局方》針對其中記載的相關方劑，描述了具體的操作方法。此外，醫之始祖———《黃帝內經》對發酵也有些許記載，其中就有將藥酒稱為「醪醴」的說法。
在中藥炮製中，中藥發酵法是指經淨制或處理後的藥物，在一定的溫度和溼度條件下，由於真菌和酶的催化分解作用，使藥物發泡、生衣的方法。炮製前後藥材性能、治療作用均大為改變。但是因發酵過程中會產生微生物，且其種類眾多、數量巨大，目前的檢測方法難以辨清，故2015版《中國藥典》收載的經發酵方法炮製的中藥材僅有淡豆豉一種。
發酵方式
1、固體發酵
固體發酵是指在沒有自由水或自由水含量極低的條件下，以一定溼度農副產品為營養基質，以一種或多種真菌為菌種發酵，該發酵方法是從制曲工藝發展而來，後經改進優化形成。如半夏曲、六神曲、沉香曲等，其發酵過程操作簡單，溫度、溼度、酸鹼度、氧含量等環境條件易於控制，不易感染雜菌，因此藥效能得到充分的發揮。遲曉麗等研究發現，中藥固體發酵的關鍵在於優勢菌種的選育，產率高、轉化率高、毒性低的菌種是理想選擇標準。
2、液體發酵
液體發酵是一種現代發酵技術，依託抗生素生產工藝，將生長情況良好的菌絲接種到含有一定比例中藥材培養基中，然後將培養基置於適宜環境條件下進行發酵。該種發酵方法相較固體發酵法有所突破，因而應用更為廣泛。但由於大多數中藥容易在發酵過程中被汙染，所以其對工藝設備的要求較為嚴格。此外，液態深層發酵還廣泛用於紅曲的生產菌種研究與大規模生產。
3、雙向性固體發酵
雙向性固體發酵於20世紀80年代由南京中醫藥大學莊毅教授首次使用，此技術依託固體發酵，與其不同的是將菌種生長的營養基質變為中藥材或藥渣，使得中藥材在為真菌提供營養物質的同時，自身的結構成分也被真菌的代謝產物或細胞因子影響，從而使藥材出現與原來不一樣的功能性味，由此具有雙向性。朱舟等採用固體發酵方式，以中藥天南星為底物，在適宜的白僵菌接種量、溫度和時間下，以含水量適宜的天南星粗粉-鮮豆渣-米粉作為培養基，發現在一定參數下得到的天南星炮製品與其他方法相比，毒性降低但抗驚厥作用升高。因此，白僵菌在固體發酵技術下對天南星具有減毒增效的作用。
發酵炮製的主要中藥品種
採取發酵炮製製成的中藥主要分為兩大類:(1)中藥自身經過一定條件發酵，如淡豆豉、百藥煎等。(2)藥物通過與一定介質混合產生微生物進行發酵，如六神曲、半夏曲、沉香曲等。
淡豆豉，收載於《本草匯言》，由青蒿、大豆、桑葉三者自然發酵得到。味苦、辛，性涼;歸肺、胃經;具有解表、除煩、宣發鬱熱的功效，主要用於感冒、寒熱頭痛、煩躁胸悶、虛煩不眠。在中藥發酵炮製的基礎上，有學者採用單菌種和雙菌種發酵淡豆豉，以不同發酵階段產物的纖溶酶活性為測定指標探究最佳條件，結果發現以單一的枯草芽孢桿菌進行發酵的產物優於其他菌種，這為淡豆豉的大規模製備提供一定的理論支持。
百藥煎，出自《本草蒙筌》，是由五倍子與茶葉發酵而成的灰褐色塊狀物。《本草綱目》載:「其體輕虛，其性浮收，且味帶餘甘，治上焦心肺，咳嗽痰飲，熱渴諸病，含噙尤為相宜」。有學者發現，五倍子的有效成分鞣質在體內易與蛋白質發生沉澱反應，患者使用後會產生不良反應，而經發酵製成百藥煎後，其有效成分刺激性減小、收斂性增強，且能在一定程度上減少甚至使不良反應消失。
六神曲，又稱神曲，載自《齊民要術》。現在常用的工藝是將切碎的鮮辣蓼、鮮蒼耳子、鮮青蒿與研末後的赤小豆、杏仁與麥麩和白面和勻，經自然發酵製成的曲劑，具有健脾和胃、消食和中的功效。傳統神曲發酵為自然發酵，即雜菌發酵的方式，可控性較差，發酵產物質量優劣不一。
半夏曲，出自《太平惠民和劑局方》，是將半夏洗後、薑汁碾搗作曲自然發酵而成。其主治風寒咳嗽、喘息氣急，消食積，治洩瀉。因半夏中含有的草酸鈣針晶具有刺激性，故臨床常應用其炮製品，但對半夏發酵制曲後的毒性變化研究較少。
沉香曲，收於《飲片新參》。沉香曲是由沉香、木香、檀香、砂仁、蔻仁、神曲等20多種藥材研成粉再加麵粉，攪和壓制而成。其功能為理脾胃氣，止痛瀉，消脹滿。主治肝胃不和，胸悶脘脹，嘔吐吞酸。在臨床應用方面，沉香曲重氣滯諸症，與多用於溼痰的半夏曲，主健脾胃、助消化的神曲有所不同。
發酵在中藥炮製中的作用
1、增強藥物療效
中藥發酵炮製通過微生物與中藥共同發酵，在此過程中微生物經發酵產生的次級代謝產物和藥物成分相互協同、增強藥效，其原因為次級代謝產物與藥物發生作用的同時拓寬了代謝途徑，甚至會產生明顯不同的有效成分。王貞佐等將焦三仙、黃芪、當歸、海馬、柴胡製成的提取液作為培養基，探究該中藥提取液對冬蟲夏草的生長及其菌絲體中有效成分含量影響的研究顯示，中藥提取液對冬蟲夏草菌絲體的生長刺激作用明顯，且冬蟲夏草中甘露醇成分的含量顯著提高，此外提取液中含有的多糖也發生量的變化。
2、提高有效成分提取率
中草藥的有效成分大多包裹在其細胞壁內，緻密堅硬的細胞壁是阻礙藥物有效成分從細胞內溶出、妨礙體內吸收的屏障。因此，微生物對有效成分的提取發揮了一定作用。它能針對不同成分構成的壁結構，分泌各種胞外酶，使構成緊密的結構分解，使細胞與細胞間的空隙變大，不僅為細胞內外的物質擴散提供通道，還能提高有效成分的提取率、吸收利用率。賈豔姝以保加利亞乳桿菌為生產菌種發酵黃芪發現，發酵前後黃芪總皂苷和總黃酮均有不同程度的增加。
3、降低藥物毒性
中藥不是完全無害的，有些藥物因其自身所含化學成分的種類多樣，具有一定程度的毒性和刺激性，所以人們在使用時會出現一些副作用。有些藥材經發酵處理後，其毒性或刺激性明顯減弱，這是由於在微生物的作用下，毒性成分的結構發生改變，變成低毒甚至無毒的物質。吳曉峰通過小鼠口服急性毒性實驗、小鼠耳殼腫脹實驗、兔紅細胞溶血實驗發現，發酵後的巴豆不僅毒性降低且效用增強，其中靈芝和白僵菌發酵得到的靈巴菌質和白巴菌質部分減毒作用明顯優於傳統的發酵產物巴豆霜。
4、改變活性成分
發酵對藥材活性成分的影響體現在新成分的產生及原有成分的轉化。發酵過程表現為在酶的作用下，微生物代謝過程中的大分子成分被分解、轉化，進而在一定條件下合成新化合物，產生效用更強的有效成分。董玫等通過實驗發現，將滋陰補腎經典方劑六味地黃丸進行發酵，所得到的發酵液能抑制小鼠肝癌H22生長，而將其進行煎煮後得到的液體不具有該作用。
此外，在人體內不可直接被利用的有效成分，可在體外通過發酵進行轉化，轉化後的有效成分可直接被機體利用。
小結
中藥是我國的寶貴財富，但隨著工業化的日益發展及不合理的開發利用，藥用植物資源逐漸匱乏，野生中藥材瀕危，因此提高藥用資源利用率是開發利用中藥的有效途徑之一。而作為中藥炮製領域研究熱點之一的發酵法，具有改變藥物性質、提高療效、減少毒副作用等優點，為我國豐富藥用資源的進一步研究、開發，乃至中醫藥事業的發展拓寬了研究範圍。但由於中藥成分複雜，作用機制闡釋受限，且不同藥物配伍後對有效成分產生微妙影響。同時傳統方法發酵過程中易引入有害菌群，結果可控性不強，易出現安全事故。未來，應將現代發酵技術應用於中藥製劑的研究開發，以推進中藥現代化。