日前，由我國著名青年心臟病學家，北京朝陽醫院盧長林教授牽頭編寫的《≥75歲老年患者血脂異常管理的專家共識》正式發布，這是大中華地區首部歷史上首個針對高齡老人脂質管理的學術性推薦，前後耗時兩年，歷經無數次討論修正得以成稿，參與學者涵括海峽兩岸三地的心血管病學、內分泌與代謝醫學、老年醫學、藥理學、流行病學等領域的華人專家。在此，有幸受邀，以深入淺出的視角對此共識進行解讀，向關心我國高齡老年人群血脂代謝異常管理的大眾普及。
高齡是心腦血管疾病的高發人群，《2018中國心血管病報告》的數據顯示：預計到2030年，中國人口將達到14.6億，≥65歲的老年人佔14%。即使心血管危險因素水平保持不變，2010~2030年，僅人口增長和老齡化就會使心血管病事件（心絞痛、心肌梗死、心臟性猝死和腦卒中）的發生數預計上升50%以上。未來15年內，心血管病的流行和人口老齡化將額外增加750萬例心肌梗死、1180萬例腦卒中和390萬例心血管病死亡。因此，毫不誇張的說，我國高齡人群是心腦血管疾病的「井噴」群體。
眾所周知，血脂代謝異常是心腦血管疾病的重要的可防可控危險因素。根據《中國健康與營養調查》的結果預測，如果對我國血脂代謝異常和高血壓進行積極有效的管理，在2016~2030年期間可減少1000萬~2000萬例急性心肌梗死、800萬~3000萬例腦卒中和300萬~1000萬例心血管病死亡，節省醫療費用9320億美元。然而，相對於65歲以下人群，65歲以上患者血脂管理的循證醫學證據較少，≥75歲的高齡人群更是被幾乎所有的臨床藥物試驗列為除外條件，因此，我國高齡血脂管理證據尤為不足。同時，高齡老人常合併多系統疾病、同服多種藥物，用藥更加需要考慮其安全性和有效性以及老年人常常服用的多種藥物的相互作用和老年人餘壽命等多重因素的交織影響。
我國高齡老人具有很強的特殊性，這是我們制定我國高齡老人血脂管理共識的基質。
1. 高齡（≥75歲）老年人生理變化特點及共病對血脂水平的影響
1.1 增齡帶來的代謝變化
隨年齡的增長，老年人從脂肪中攝取的熱量逐漸下降，同時降解「壞」膽固醇（LDL-C）的受體數也減少，因此引發高甘油三酯（TG）血症和高膽固醇血症。整體而言，我國高齡老年人中，血脂代謝異常與能量攝入增加的相關性較小，更多與能量消耗的減少相關。
1.2 共病對血脂代謝的影響
我國高齡患者多存共病狀態，這也是增齡的特殊病生理特點，包括糖尿病、慢性腎臟病、甲狀腺功能減低等多種疾病，均可導致血脂代謝異常的發生。
目前公認的流行病學資料顯示，低密度脂蛋白膽固醇暨「壞」膽固醇（LDL-C）水平越高，糖尿病患者的心血管疾病風險越大。「壞」膽固醇（LDL-C）每增加10mg/dl，糖尿病群體心血管疾病風險即增加12%。然而，通過藥物幹預，每降低1 mmol/L的「壞」膽固醇（LDL-C），則可降低這類患者的不良心血管事件高達22%。
慢性腎臟病患者血液中出現更多富含甘油三酯（TG）的脂質顆粒，更具顯著的致動脈粥樣硬化傾向。對於終末期腎臟病的患者，首要的致死原因就是動脈粥樣硬化相關的心腦血管疾病。除此，隨著老年甲狀腺功能的減退，脂質代謝能力更是受到影響，甲減患者「壞」膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平均可顯著升高。
2. 高齡（≥75歲）老年人調脂治療的靶點
流行病學研究數據業已證實，「壞」膽固醇（LDL-C）是導致動脈粥樣硬化疾病致病的最關鍵作用。大量的幹預研究已經得出結論，「壞」膽固醇（LDL-C）是調脂治療的最重要靶點，而且針對「壞」膽固醇（LDL-C）長期持續和有效治療較短期間斷治療獲益更多。
儘管長期以來的研究提示，高密度脂蛋白膽固醇暨「好」膽固醇（HDL-C）水平與動脈粥樣硬化的發生呈反向關係；但是，目前還缺乏臨床提高「好」膽固醇（HDL-C）水平的有效手段，僅有的少數藥物研究結果也顯示，通過其增加「好」膽固醇（HDL-C）水平並沒有理想的治療效果。因此，「好」膽固醇（HDL-C）並不作為我國高齡老人調脂治療的靶點，主要作為風險評估的參考指標之一。
甘油三酯（TG）水平升高並非高齡人群常見的血脂代謝異常特點，亦不是我國高齡老人血脂代謝異常幹預的靶點。其餘的靶點還包括載脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白a（ Lpa，此更多家族遺傳性心血管疾病相關）等，但，目前尚缺乏確鑿的醫學證據。
3.非藥物治療
相較年輕人而言，在老年人群中，減重、運動對調脂治療效果非常有限，有研究報導其對心血管事件的影響可能來源於控制其他危險因素，如減重可提高細胞對胰島素的敏感性，利於血壓控制，進而對脂質代謝產生影響。
膳食方面，老年人群在保證營養的基礎上，儘量減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入，多攝入不飽和脂肪酸。進食應以水果、非澱粉類蔬菜、堅果、豆類、魚、植物油、酸奶和全穀物為主，減少攝入紅色和加工肉類、精加工的碳水化合物和高鹽食物。雖然治療性生活方式的改變在預防心血管不良事件的發生中有用，但其獲益的主要機制並非來源於對血脂代謝異常的幹預，並且在高齡老年人中作用甚小。
我國第一部針對≥75歲高齡老人的專家共識推薦：
Ⅰ：≥75歲老年患者應在保證熱量攝入的基礎上，以攝入不飽和脂肪酸為主，不推薦積極的運動減重作為常規治療
4. 藥物治療
4.1 一線藥物
4.1.1 他汀類藥物：此類藥物通過抑制膽固醇的合成發揮作用，可以降低血清「壞」膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）並可能輕度升高「好」膽固醇（HDL-C）水平。
臨床常用的洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀和匹伐他汀均具有脂溶性，通過被動彌散進入肝細胞及非肝細胞。普伐他汀和瑞舒伐他汀具有較強的水溶性，在有機陰離子轉運多肽協助下進入肝細胞，少量進入非肝細胞。天然製劑洛伐他汀和半天然製劑辛伐他汀為前體藥，需經肝臟水解後才有活性；合成他汀在體內不需水解即有活性。各類他汀的療效和強度有所不同，高齡老人可以選擇不同的他汀降脂治療。具體見下表：
普伐他汀在高風險的老年人的前瞻性研究（PROSPER研究）中，入選患者平均75.4歲，其首次提供了他汀對≥75歲人群冠心病一級預防的獲益證據，但入組對象中除外了存在認知功能障礙等共病的患者，因此在多重共病的高齡老年患者中的作用仍需進一步評估。另一項國際多中心的大型臨床試驗，JUPITER研究中>70歲的老年亞組結果顯示，其臨床獲益程度與其他年齡組人群相似。最新的回顧性研究隊列中，對於沒有動脈粥硬化性疾病的≥75歲老年中開始應用他汀，降低了其心血管死亡的發生率。然而，對將近2萬人的ASPREE研究進行分析，>75歲的健康人群中應用他汀雖然減少了心血管疾病，但是對於避免死亡和痴呆並未見獲益。
然而，對於冠心病二級預防中，他汀類藥物對於老年人群的作用毋庸置疑。2019年膽固醇協作組對28項他汀降脂的隨機對照研究（總人數186,854）薈萃分析顯示，≥75歲老年患者佔8%，其獲益與其它年齡段的人群並無差異。「壞」膽固醇（LDL-C）每降低1 mmol/L，主要不良心血管事件減少21%。PROSPER研究的二級預防人群中，住院時未使用他汀的缺血性卒中患者出院後使用他汀類藥物在2年內嚴重不良心血管事件發生率更低。此外，CASTUO研究顯示，在≥75歲老年患者進行冠心病二級預防治療的過程中，應用他汀治療具有與其他年齡組相似甚至更多的獲益。
無論如何，≥75歲的老年患者服用他汀類藥物過程中撤藥率較高。老年患者合併衰弱症候群易發生他汀相關的肌肉症狀，表現為肌痛、疲乏無力甚或跌倒等，嚴重者可出現橫紋肌溶解，並且有限的餘壽命也減少了他汀的獲益。
我國第一部針對≥75歲高齡老人的專家共識推薦：
Ⅰ：≥75歲老年患者中，不推薦常規應用他汀類藥物進行一級預防治療;如75歲以前具有一級預防的指徵並已使用他汀類藥物，在年齡≥75歲後視共病、營養狀態和不良反應等情況繼續或減量使用他汀類藥物
Ⅱ：≥75歲老年患者中，應將他汀類藥物作為二級預防的首選藥物，老年患者應從小劑量開始，根據患者的危險分層確定調脂的目標，逐漸合理調整劑量
Ⅲ：≥75歲老年患者中，首次應用他汀類藥物治療，應定期複查轉氨酶及肌酸激酶水平
Ⅳ：≥75歲老年患者在調脂治療達標的基礎上，可首選親水性他汀類藥物（普伐他汀、瑞舒伐他汀等）以減少對肝臟和肌肉的損傷
4.1.2 選擇性膽固醇吸收抑制劑
目前選擇性膽固醇吸收抑制劑惟一可選的藥物為依折麥布（益適純），可通過抑制食物、膽汁中的膽固醇和植物甾醇的吸收，降低循環中膽固醇水平，「壞」膽固醇（LDL-C）的降幅高達15%～22%。
SHARP研究亞組分析顯示，≥75歲老年患者二級預防中應用依折麥布獲益更多，且耐受性好。IMPROVE-IT研究中，聯用他汀類藥物和依折麥布治療較單用他汀類藥物能更好地改善急性冠脈症候群患者的預後。EWTOPIA75研究納入了3 796例≥75歲且「壞」膽固醇（LDL-C）水平≥140 mg/dl的患者，與單純飲食治療相比，飲食聯合依折麥布治療可使「壞」膽固醇（LDL-C）降低超過21%，主要終點事件明顯下降，且整體高齡老人用藥的安全性良好。
我國第一部針對≥75歲高齡老人的專家共識推薦：
Ⅰ：≥75歲老年患者中，暫不推薦應用依折麥布作為一級預防治療
Ⅱ：≥75歲老年患者中，若單獨應用他汀類藥物不能達標或存在嚴重不良反應風險者，推薦應用依折麥布作為聯合用藥進行二級預防，根據患者危險分層確定調脂目標值
4.1.3 前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑
已經投入臨床應用的藥物為前蛋白轉化酶枯草溶菌素9的單克隆抗體，市場上的代表藥物為依洛尤單抗（瑞百安）和阿利西尤單抗（波立達）。不同於前兩者均為口服類藥物，其均是皮下注射製劑，用藥後可以較長時間（大約2周）增強「壞」膽固醇（LDL-C）的清除。這類藥物是迄今為止單藥降低「壞」膽固醇（LDL-C）最強的藥物，降幅平均60%左右，並且可提高「好」膽固醇（HDL-C）水平。
全球多中心的ODYSSEY和FOURIER系列研究均顯示，PCSK9抑制劑在應用他汀類藥物、依折麥布基礎上可進一步顯著降低「壞」膽固醇（LDL-C）水平，三藥聯合的「壞」膽固醇（LDL-C）水平降幅高達85%，並且心血管獲益顯著且整體安全性良好。PCSK9抑制劑的問世，最大的受益者便是家族性高膽固醇血症以及嚴重高膽固醇血症人群；亦使得無法耐受他汀治療的人群得以從降低「壞」膽固醇（LDL-C）水平中獲益更多。
無論如何，上述藥物的研究並不主要覆蓋≥75歲老年患者，並且作為後來者，其安全性仍需進一步的臨床經驗積累和嚴格的臨床研究驗證。
我國第一部針對≥75歲高齡老人的專家共識推薦：
Ⅰ：≥75歲老年動脈粥樣硬化性疾病患者的二級預防中，PCSK9抑制劑可考慮作為他汀類藥物或聯用他汀和依折麥布仍不達標患者的聯合用藥選擇；根據患者危險分層確定調脂目標值
Ⅱ：≥75歲老年動脈粥樣硬化性疾病患者，接受PCSK9抑制劑治療時，建議應定期複查轉氨酶及肌酸激酶水平
4.2 其他藥物
以下各類藥物均可改善大部分患者的血脂水平，但並無充足的證據支持此類藥物對≥75歲老年人群的單一治療或為他汀類藥物的輔助治療。
4.2.1 膽汁酸結合樹脂（考來替泊、考來烯胺和考來維綸）：主要優勢為不經過全身吸收。
4.2.2 貝特類（非諾貝特、苯扎貝特和吉非羅齊）：主要用於降低TG和升高 HDL-C，其中吉非羅齊還可能增加他汀藥物的不良反應，通常不推薦與他汀類藥物合用。
4.2.3 煙酸類：升高「好」膽固醇（HDL-C）的同時可輕微地降低「壞」膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），目前研究顯示聯用他汀類藥物和煙酸並未顯示進一步降低心血管事件。
4.2.4普羅布考：既是降脂藥又是抗氧化藥物，其降脂作用缺乏選擇性，可同時降低「壞」膽固醇（LDL-C）和升高「好」膽固醇（HDL-C）水平。但缺乏普羅布考用於≥75歲老年人群降脂、抗氧化或心血管更多獲益的證據，此藥最大的特點是不增加高齡老人的新發糖尿病。
4.2.5 魚油其所含的ω-3脂肪酸等成分，可將甘油三酯（TG）水平降低25%～30%，膳食劑量或低劑量（）補充時，甘油三酯（TG）水平輕度降低，而攝入較高劑量魚油（3～4 g/d）時，甘油三酯（TG）水平明顯降低，最高可達45%。
5.調脂治療的不良反應及相關處理原則
5.1 他汀類藥物導致肝臟及肌肉損害風險
晚近的研究表明，使用中等強度他汀類藥物治療時，中國患者肝臟不良反應發生率明顯高於歐洲患者，肌病風險也高於歐洲人群10倍。大部分中國患者尤其是≥75歲的老年患者不需採用大劑量他汀類藥物治療，對他汀類藥物不耐受或膽固醇水平不達標者，可考慮聯用其他調脂藥物，如聯用依折麥布、PCSK9抑制劑治療。尤其要關注通過細胞色素P450 3A4代謝的藥物與他汀類藥物的相互作用導致肌病或橫紋肌溶解。
我國第一部針對≥75歲高齡老人的專家共識推薦：
Ⅰ：≥75歲老年患者中，首次應用他汀類藥物，應小劑量起始，用藥前和用藥後6周檢測並於其後定期監測肝功能及肌酶水平，如出現明顯乏力、肌痛表現應及時檢測，根據肝酶及肌酶升高情況酌情減量
Ⅱ：≥75歲老年患者中，如應用他汀治療過程中，轉氨酶升高超過正常上限3倍或肌酸激酶超過正常上限10倍，應及時停藥
Ⅲ：≥75歲老年患者中，可以優先選擇親水性他汀類藥物，如普伐他汀、瑞舒伐他汀等為首選藥物
5.2 他汀類藥物導致新發糖尿病風險
老年患者長期服用他汀類藥物，與新發糖尿病具有相關性，這種相關性具有劑量依賴性。高齡和強化他汀治療是新發糖尿病的危險因素。薈萃分析顯示，他汀類藥物導致新發糖尿病的發生率升高9%。權威研究發現，他汀類藥物可降低胰島素敏感性，從而影響血糖控制，引起2型糖尿病發病增加。代謝症候群、隨機血糖受損、體質指數>30 kg/m2、糖化血紅蛋白大於6%均可能導致新發糖尿病發生率增加。無論如何，即使血糖升高的風險增加，在動脈粥樣硬化性疾病患者中應用他汀類藥物治療的獲益仍遠高於新發糖尿病的風險。
我國第一部針對≥75歲高齡老人的專家共識推薦：
Ⅰ：≥75歲的老年患者糖尿病發病率高，且較少接受強化調脂治療方案，因此不推薦接受他汀治療患者常規監測新發糖尿病的風險
Ⅱ：≥75歲的老年患者可首先選擇親水性他汀類藥物，其中普伐他汀較其他他汀類藥物臨床證據相對更多
Ⅲ：≥75歲老年冠心病患者中，應用他汀類藥物治療的獲益仍遠高於可能的新發糖尿病風險，出現後可根據血糖情況給予相關治療
5.3 藥物導致的繼發血脂異常
合成甾體類藥物可降低「好」膽固醇（HDL-C），對「壞」膽固醇影響的變異較大。腫瘤治療藥物中，如雌激素類可導致血脂異常。糖皮質激素同時升高甘油三酯（TG）、「好」膽固醇（HDL-C）和「壞」膽固醇（LDL-C）水皮。維生素A升高甘油三酯（TG）、「壞」膽固醇（LDL-C）水平，降低「好」膽固醇（HDL-C）水平。幹擾素導致高甘油三酯（TG）血症。抑制排斥反應的藥物如環孢素、麥考酚酯亦可導致或加重血脂代謝異常。治療愛滋病的抗逆轉錄病毒藥物，尤其是蛋白酶抑制劑（如克力芝，為洛匹那韋和利託那韋複合製劑），導致甘油三酯（TG）、「壞」膽固醇（LDL-C）水平增加以及其他脂質代謝異常，增加動脈粥樣硬化風險。
我國第一部針對≥75歲高齡老人的專家共識推薦：
Ⅰ：≥75歲的老年患者多存在多重共病，聯合用藥時，對藥物相互作用進行評估非常必要
Ⅱ：≥75歲老年患者中，長期應用糖皮質激素、治療愛滋病的蛋白酶抑制劑等均可能導致繼發性血脂代謝異常，需密切監測血脂水平
Ⅲ：≥75歲老年患者中，他汀類藥物仍為首選藥物，調脂治療不達標者，可聯合PCSK9抑制劑
5.4 老年患者特殊類型血脂代謝異常：低膽固醇血症
低膽固醇血症指血清總膽固醇l，嚴重的低膽固醇血症定義為血清總膽固醇l。低膽固醇血症被認為是各種病理狀態下發病率和死亡率升高的預後指標。膽固醇過低可導致細胞膜的穩定性和流動性發生改變，從而引發細胞膜結構和功能的異常進而影響機體細胞的正常功能。研究顯示膽固醇水平與死亡率呈「J」形關係，提示膽固醇水平過低可導致死亡風險高，且低膽固醇血症出現越早，死亡風險越高。此外，低膽固醇血症可導致認知障礙的風險增加，且是潛在惡性腫瘤的重要影響因素。
5.5 對認知功能和帕金森病的影響
以往的衰老研究發現，高膽固醇血症的參與者帕金森病風險更低。在護士健康研究和HPFS研究中，帕金森病風險隨著自我報告血膽固醇水平的增加而降低。但亦有芬蘭等進行的研究顯示，高膽固醇血症與帕金森病的發生呈正相關，因此目前認為尚存在不確定的混雜因素影響。同時，在高齡老年人群中，不良的健康狀態，尤其是衰弱症候群可作為認知功能減退的預測因素。
6. 結語
我國心血管疾病的發病率和死亡率均隨增齡而顯著上升。雖然與中年/初老期（65～75歲）人群相比；儘管≥75歲高齡老年人血脂管理的循證醫學證據較少，但現存證據仍支持我國高齡人群使用他汀藥物以降低其心血管疾病的死亡率。對於≥75歲高齡老年人群，綜合權衡包括臨床獲益、不良反應及治療成本等，仍應以「壞」膽固醇（LDL-C）為治療主要靶點，並強調≥75歲的患者應規範進行冠心病二級預防。此類人群應密切關注其不良反應，特別是肝臟和肌肉的損害。同時，須依據我國高齡老人的個體化情況選擇藥物種類和調整藥物劑量等，以期達到高齡老人最優化和合理的血脂治療方略。（李忠佑，王徵報導）