維生素D可以預防或治療COVID-19嗎?

2020-12-26 澎湃新聞

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《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）近日發表評論文章指出，重症COVD-19和維生素D缺乏之間存在著許多相同的危險因素。因此研究人員提出假設，維生素D補充劑可能有望成為COVID-19的預防或治療藥物。為了確認其臨床獲益，最好開展一項人群幹預研究，分析維生素D補充劑作為預防性手段能否減輕COVD-19嚴重程度。在試驗結果出來之前，推動實現維生素D攝入量達到參考營養素攝入量的舉措是可行的。

人們對維生素D在急性呼吸道感染的預防或治療中潛在作用的研究興趣可以追溯到20世紀30年代，當時，魚肝油經研究被作為預防措施來減少因感冒而引起的工業曠工。2007-2020年間隨機對照試驗的薈萃分析揭示了維生素D對急性呼吸道感染的保護性作用，儘管這些作用效果中等且具有明顯的異質性[1]。重症COVD-19和維生素D缺乏之間存在著許多相同的危險因素，包括肥胖，較高年齡，以及黑人或亞洲種族，因此研究人員提出假設，維生素D補充劑可能有望成為COVID-19的預防或治療藥物。

從機制的角度來看，我們有很好的理由來支持這一假設：在COVID-19的早期病毒血症和晚期過度炎症階段，維生素D有利於調節宿主對嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）的反應。長期以來，維生素D代謝物被認為可以支持先天抗病毒效應機制，包括誘導抗微生物肽和自噬。目前缺乏關於維生素D針對SARS-CoV-2宿主反應影響的實驗室數據，但有一項研究篩選出了四種具有抗病毒活性的化合物庫，該研究報導了維生素D活性代謝物1,25-二羥基維生素D（1,25-dihydroxyvitamin D，一種類固醇激素，是維生素D的生物活性代謝物）在SARS-CoV-2感染者鼻黏膜上皮細胞中的抑制作用[2]。維生素D也被證明在其他呼吸道感染的情況下可以調節病理性免疫應答。在動物模型中，發現該作用是通過腎素-血管緊張素系統（RAS）介導的，而在重症COVID-19中RAS的過度激活與不良預後相關，因而這一發現與重症COVID-19有著特別的相關性[3]。

目前，只有少數流行病學研究分析了25-羥基維生素D（25[OH]D；代表維生素D狀態的生物標誌物）的循環水平與COVID-19的發病率以及嚴重程度之間的聯繫。有兩項生態學研究報告了在歐洲國家，國民估計的維生素D水平與COVID-19發病率和死亡率之間呈負相關[4,5] 。血循環中較低的25[OH]D濃度也被發現與SARS-CoV-2的易感性和COVID-19嚴重程度有關[6,7]。最近，我們發現，呼吸道疾病與維生素D代謝失調有關，因而肺部炎症有可能會導致維生素D缺乏[8]。前瞻性研究可以幫助深入了解潛在的反向因果關係，但迄今為止發表的研究結果是相互矛盾的：以色列的一項回顧性縱向研究報告了大流行前的25[OH]D低水平與隨後COVID-19的發生率和嚴重程度之間獨立相關，但在英國進行的類似研究卻顯示不具有這樣的相關性[9,10]。這兩項研究都可能受到25[OH]D歷史測量數據的限制，這可能無法反映其暴露於SARS-CoV-2時的濃度。他們也容易受到殘餘混雜和其他因素混雜的影響。孟德爾隨機化分析為這些問題提供了一個解決方法，但是需要大樣本才能檢測到可能具有臨床意義的小型或中等效應。我們認為，現在需要的是可信度高的隨機對照試驗來檢驗維生素D補充劑與COVID-19的預防和治療之間的因果關係。

迄今為止，許多基於醫院數據的臨床試驗已進行註冊，但在重症COVID-19中檢測出需要補充維生素D的信號非常具有挑戰性，原因有以下兩點：首先，患者往往在疾病的過度炎症階段才來就診，因此如果要通過補充維生素D加強抗病毒作用，可能為時已晚；其次，微量營養素可能難以發揮出超過地塞米松的效果，地塞米松具有強有效的抗炎作用，現在是重症疾病的標準治療藥物。鑑於病原體的高度傳染性，預防SARS-CoV-2病毒感染同樣是個極具挑戰性的目標。為了確認其臨床獲益，最好開展一項人群幹預研究，分析維生素D補充劑作為預防性手段能否減輕COVD-19事件的嚴重程度至無症狀或無需住院治療。該幹預研究應該參照關於維生素D預防其他急性呼吸道感染的隨機對照試驗的薈萃分析結果。當以400-1000IU的日劑量給予具有較低維生素D基線水平的個體時，幹預效果可能最佳。

在該試驗結果出來之前，大力推動實現維生素D攝入量達到參考營養素攝入量的舉措似乎沒有爭議，維生素D的參考攝入量範圍從英國的400 IU/天至美國的600-800 IU/天不等。這些參考量的設定是基於維生素D對人體骨骼和肌肉健康有益，但這也有可能降低COVID-19對維生素D普遍缺乏人群的影響。實施該措施不僅沒有任何損失，反而可能會有很多潛在益處。END

作者介紹

*Adrian R Martineau, Nita G Forouhi

a.martineau@qmul.ac.uk

Institute for Population Health Sciences, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, London E1 2AB, UK (ARM); MRC Epidemiology Unit, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Cambridge, UK (NGF)

參考文獻

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2.Mok CK Ng YL Ahidjo BA et al. Calcitriol, the active form of vitamin D, is a promising candidate for COVID-19 prophylaxis. medRxiv. 2020; (published online June 22.) (preprint)

https://doi.org/10.1101/2020.06.21.162396

3.Xu J Yang J Chen J Luo Q Zhang Q Zhang H Vitamin D alleviates lipopolysaccharideinduced acute lung injury via regulation of the reninangiotensin system. Mol Med Rep. 2017; 16: 7432-7438

4.Laird E Rhodes J Kenny RA Vitamin D and inflammation: potential implications for severity of COVID-19. Ir Med J. 2020; 113: 81

5.Ilie PC Stefanescu S Smith L The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res. 2020; 32: 1195-1198

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7.Panagiotou G Tee SA Ihsan Y et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) levels in patients hospitalised with COVID-19 are associated with greater disease severity. Clin Endocrinol (Oxf). 2020; (published online July 3.) https://doi.org/10.1111/cen.14276

8.Jolliffe DA Stefanidis C Wang Z et al. Vitamin D metabolism is dysregulated in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020; (published online March 18.) https://doi.org/10.1164/rccm.201909-1867OC

9.Merzon E Tworowski D Gorohovski A et al. Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID-19 infection: an Israeli population-based study. medRxiv. 2020; (published online July 3.) (preprint) https://doi.org/10.1101/2020.07.01.20144329

10.Hastie CE Mackay DF Ho F et al. Vitamin D concentrations and COVID-19 infection in UK Biobank. Diabetes Metab Syndr. 2020; 14: 561-565

*中文翻譯僅供參考，所有內容以英文原文為準。

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