昆明植物所在韌革菌素的生物合成研究中取得進展

2020-12-18 光明網

　　天然產物及其衍生物作為創新藥物的重要來源，在新藥研發中具有不可替代的地位。韌革菌素（Vibralactone）是劉吉開研究組2006年從高等真菌褐蓋韌革菌（Boreostereum vibrans）的發酵液中分離鑑定的具有4/5融合雙環內酯骨架結構的天然產物，其良好的胰脂肪酶抑制活性在作為減肥候選新藥分子的開發方面具有良好市場前景和研究發展潛力（Org. Lett. 2006, 8 (25), 5749-52）。

　　中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室活性天然產物發現與生物合成團隊曾英研究組近年來同劉吉開研究組合作，致力於高等真菌天然產物的生物合成研究。2013年運用13C同位素標記譜、定量核磁共振以及代謝譜技術，結合酶化學與基因表達實驗證據，揭示了韌革菌素奇妙的生物合成途徑，證明其罕見的4/5融合雙環內酯骨架既不是聚酮也不是倍半萜來源，而是由莽草酸與苯丙氨酸途徑的芳環衍生而來（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52 (8), 2298-2302）。2016年結合有機化學和生化與分子生物學技術，通過前體指導的生物合成策略，進一步研究了褐蓋韌革菌混源萜類化合物骨架結構多樣性的產生，闡明了由異戊烯基對羥基苯甲醇通過發散途徑形成韌革菌素類混源萜的生物合成機制（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55 (18), 5463-5466）。

　　在韌革菌素的生物合成途徑中，七元內酯環化合物氧雜環庚三烯-2(3H)-酮發生分子內碳-碳環合反應生成4/5融合雙環內酯骨架結構，類似的環合反應及催化酶在生物合成中均未見報導，其中很可能蘊含新穎的酶學機制與催化機理。近期，曾英研究組與劉吉開研究組、黃勝雄研究組合作，通過酶活性導向的蛋白質逐級分離與蛋白組學技術獲得22個候選蛋白，結合基因克隆、異源表達及酶活檢測，確定了其中的一個α/β水解酶為韌革菌素環合酶（Vibralactone Cyclase, VibC），並對其酶學性質進行了研究。進一步通過酶化學實驗、蛋白晶體、化學模擬計算及胺基酸定點突變實驗，揭示VibC的催化機理為開環-aldol-酯化反應或去質子化-周環反應。韌革菌素環合酶為首例自然酶促aldol反應或電環合反應的α/β水解酶，VibC的發現豐富了天然產物生物合成中aldol反應酶及周環酶的分子機制與催化機理，擴展了α/β水解酶的自然催化反應類型，為後續合成途徑重建，實現韌革菌素的異源生物合成，並開展結構衍生化研究奠定了基礎。

　　以上研究成果以A Hydrolase-Catalyzed Cyclization Forms the Fused Bicyclic β-Lactone in Vibralactone 為題發表在化學類期刊《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59 (18), 7209-7213）。博士研究生馮克娜為論文第一作者，曾英、劉吉開和黃勝雄為通訊作者。上述研究工作得到國家合成生物學重點研發計劃 (2018YFA0900600)、國家自然科學基金(21977101, 21961142008, 21572237)和雲南省重點研發計劃(2019ZF011-2)項目資助。

圖1. 褐蓋韌革菌中韌革菌素生物合成途徑

圖2. VibC晶體結構及與底物3和3』分子對接結果

圖3. 推測VibC的催化機理。Ser177-His311-Asp281催化A) 開環-aldol-酯化反應機理或B) 質子化-周環反應機理。

[ 責編：戰釗 ]

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