證券代碼：688189 證券簡稱：南新製藥 上市地點：上海證券交易所
關於對湖南南新製藥股份有限公司發行股份及支付
現金購買資產並募集配套資金暨關聯交易預案的
問詢函的回覆
二〇二〇年十一月
目錄
第一題：關於標的公司估值....................................................................4
第二題：關於本次交易的整合風險......................................................18
1、關於進入生物藥領域的後續投入及對公司的影響........................................18
2、關於化學藥與生物藥業務的協同整合............................................................23
第三題：關於主要產品和業務..............................................................29
1、關於SYN023 .....................................................................................................29
2、關於SYN008 .....................................................................................................35
3、關於其他在研產品............................................................................................40
4、關於標的公司CDMO業務.............................................................................53
第四題：關於標的公司研發能力..........................................................57
上海證券交易所：
湖南南新製藥股份有限公司（以下簡稱「上市公司」）收到貴所科創板公司監管部於2020年11月8日下發的《關於對湖南南新製藥股份有限公司發行股份及支付現金購買資產並募集配套資金暨關聯交易預案的問詢函》（上證科創公函【2020】0047號）（以下簡稱「《問詢函》」），公司已會同華菁證券有限公司（以下簡稱「華菁證券」、「獨立財務顧問」）、北京市中倫律師事務所（以下簡稱「律師」）、天職國際會計師事務所（特殊普通合夥）（以下簡稱「會計師」）進行了認真研究和落實，並按照《問詢函》的要求對所涉及的問題進行了回復（後稱「問詢函回復」），現提交貴所，請予審核。由於上市公司尚未正式聘請評估師，本次問詢函回復主要由上市公司、獨立財務顧問、律師和會計師共同回復。
除非文義另有所指，本問詢函回覆中的簡稱與《湖南南新製藥股份有限公司發行股份及支付現金購買資產並募集配套資金暨關聯交易預案》（修訂稿）（以下簡稱「預案」）中的釋義相同。
本問詢函回覆中涉及在預案中補充披露或修改的內容，已在預案中以楷體加粗方式列示。本問詢函回復部分表格中單項數據加總數與表格合計數可能存在微小差異，均因計算過程中的四捨五入所形成。
第一題：關於標的公司估值
預案披露，截至2020年9月30日，標的公司未經審計的帳面淨資產為558.49萬元，營業收入1,264.52萬元，淨利潤-4,097.59萬元，交易價格預計26.43億元。
請公司：（1）結合標的公司估值方法、主要估值假設及其合理性、重要指標測算等因素，披露標的公司估值合理性；（2）標的公司在研產品均未取得上市批件，披露本次交易中，公司就研發失敗及未實現商業化等情形，採取的利益保障措施及有效性；（3）披露本次交易後預計商譽金額及商譽減值對公司主要財務指標的影響，並進行重大風險提示。
請財務顧問發表意見，請評估師就第（1）（2）問發表意見，請會計師就第（3）問發表意見。
回覆：
一、結合標的公司估值方法、主要估值假設及其合理性、重要指標測算等因素，披露標的公司估值合理性
截至本問詢函回復出具日，標的公司的有關審計及評估工作尚未完成，交易各方初步商定標的公司預估值不超過267,150.00萬元，初步擬定的交易價格基於預估值而定。在本次對標的公司預估值過程中，主要採用了基於標的公司研發進展較快產品市場規模為主要指標的收益法，並參考科創板及港股未盈利生物醫藥上市公司的市值以及標的公司歷史估值水平等因素。本次預估值過程經過了交易各方充分的市場博弈，具備一定的合理性。以下為預估值方法的主要假設及關鍵因素：
（一）基於研發進展較快產品市場前景的收益法測算
在本次預估值中，主要考量了標的公司目前藥品上市預期較高的SYN023和SYN008等產品的市場規模及市場前景，具體情況如下
1、SYN023產品
狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的以神經系統症狀為主要表現的傳染病，該病發病後進展快，尚無有效治療手段，病死率幾乎100%，臨床主要通過狂犬病暴露後預防來降低發病率。狂犬病暴露是指被可能攜帶狂犬病病毒的動物咬傷、抓傷、舔舐黏膜或傷口。狂犬病根據暴露程度的不同分為三級，I級暴露無需處理，Ⅱ級和Ⅲ級暴露需要進行暴露後預防處置。
目前狂犬病暴露後預防處置包括接種狂犬病疫苗（主動免疫）和使用狂犬病被動免疫製劑，規範的暴露後預防可幾乎100% 預防發病。狂犬病暴露後，從接種狂犬病疫苗到產生足夠的中和抗體需要7~14天，這期間保護力的缺失可能導致狂犬病發病，被動免疫製劑可以在此保護力空白區立刻提供足夠的中和抗體，發揮快速保護效果，預防發病。所以，被動免疫製劑與狂犬病疫苗聯合使用，對於狂犬病暴露後預防至關重要，首劑疫苗免疫時應儘早注射狂犬病被動免疫製劑。
目前我國常用的被動免疫製劑是狂犬病人免疫球蛋白，狂犬病人免疫球蛋白是由供漿員接種狂犬病疫苗後，待血液抗體水平≥10 IU/ml 時，捐獻血漿，經提取而成，其血漿原料供應有限，且存在血源汙染風險。標的公司在研的SYN023抗狂犬病毒單克隆抗體屬於新型的被動免疫製劑，可大規模生產和質量標準化，不存在血源汙染風險，其對人血及動物來源產品的替代是被動免疫製劑的發展方向。
由於狂犬病病毒毒株較多，世界衛生組織建議，抗狂犬病單克隆抗體製劑應將多株單抗組合成「雞尾酒式」組合製劑，以保證單抗製劑對不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。目前我國的抗狂犬病毒單克隆抗體藥物有兩類：抗狂犬病毒單抗，以及含有2種單抗的組合製劑（屬於「雞尾酒式」療法），且均未上市。其中，華北製藥的重組人源抗狂犬病毒單抗注射液含有1種單抗，正在申請上市，重組人源抗狂犬病毒單抗NM57S/NC08注射液組合製劑含有2種單抗，正在進行臨床Ⅰ期研究。標的公司SYN023含有2種單抗，正在進行國內的臨床Ⅲ期研究和美國的Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗。
根據《狂犬病預防控制技術指南（2016）》，狂犬病Ⅲ級暴露應立即處理傷口，並按照相關規定使用狂犬病被動免疫製劑。據統計，我國狂犬病暴露人群約4,000萬人，2019年，狂犬病疫苗接種人數約1,400萬人次（籤發量5,883萬支），其中Ⅲ級暴露者約700萬人次，但狂犬病人免疫球蛋白（狂犬病被動免疫製劑的一種）接種人數僅200萬人次（籤發量1,213萬支，銷售金額19.59億元），我國狂犬病預防形勢依然嚴峻，狂犬病被動免疫製劑空白市場較大。若按照《狂犬病預防控制技術指南（2016）》的要求，中國狂犬病Ⅲ級暴露者均應注射被動免疫製劑，結合目前我國約700萬人的狂犬病Ⅲ級暴露者，中國狂犬病被動免疫製劑市場規模可達到70億元。
SYN023產品在本次預估值中主要基於以下假設：
（1）結合《狂犬病預防控制技術指南（2016）》關於被動免疫製劑注射的要求，測算境內市場進入平穩期的時間：
根據《狂犬病預防控制技術指南（2016）》，狂犬病Ⅲ級暴露應立即處理傷口，並按照相關規定使用狂犬病被動免疫製劑。本次預估值假設2027年左右，Ⅲ級暴露者約700萬人-800萬人注射狂犬病被動免疫製劑。
（2）截至2019年的境內狂犬病被動免疫製劑的市場規模，並以此作為未來市場規模測算的起始規模；以2017-2019年境內狂犬病被動免疫製劑市場的平均複合增長率，並以此作為未來市場規模增長的初始增長率，逐年遞減直至平穩期，最終預測穩定期的市場規模
根據藥智網，2019年我國狂犬病被動免疫製劑的銷售規模為19.59億元；按照2017-2019年我國狂犬病被動免疫製劑籤發數量計算，我國上述期間內被動免疫製劑籤發量的複合增長率約為46%。同時，隨著我國經濟發展水平的持續提升，國民醫療健康意識的不斷增強，預計增長勢頭還將持續。
本次預估值以46%作為初始增長率，結合2019年我國狂犬病目前的銷售規模，測算出中國2020年的市場規模。2021-2027年的市場規模增速按照46%的增速逐年遞減，期間年均複合增速約15%，低於2012-2019年七年間狂犬病被動製劑市場約18%的平均複合增速（按照上述期間被動免疫製劑籤發數量計算）。本次預估值預計2027年進入穩定期。根據上述假設測算，2027年左右進入穩定期後，中國狂犬病被動免疫製劑的市場規模約為70億元。
（3）假設SYN023產品於2023年上市銷售，並預計上市六年內進入穩定期
SYN023為抗狂犬病毒單克隆抗體屬於新型的被動免疫製劑，相較血漿提取的狂犬病人免疫球蛋白，SYN023可大規模生產和質量標準化，不存在血源汙染風險。目前我國的抗狂犬病毒單克隆抗體藥物有兩類：抗狂犬病毒單抗，以及含有2種單抗的組合製劑，且均未上市。其中，華北製藥的重組人源抗狂犬病毒單抗注射液含有1種單抗，正在申請上市，重組人源抗狂犬病毒單抗NM57S/NC08注射液組合製劑含有2種單抗，正在進行臨床Ⅰ期研究。標的公司SYN023含有2種單抗，正在進行國內的臨床Ⅲ期研究和美國的Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗。基於以上情況，本次預估值假設SYN023產品於2023年上市，並在上市後六年內進入穩定期，上市初期預計從10%的市場份額到進入穩定期後的市場份額約40%-50%。
由於截至本問詢函回復出具日，上市公司尚未聘請評估機構，上述披露的預計數據均基於現階段預測，最終標的公司的評估價值以符合《證券法》規定的評估機構出具的評估報告為準。
2、SYN008產品
SYN008是奧馬珠單抗（商品名：Xolair）的生物類似藥，奧馬珠單抗是一種抗IgE（免疫球蛋白E）人源化IgG1κ型單克隆抗體，可抑制IgE與肥大細胞和嗜鹼性細胞上的高親和性IgE受體的結合，臨床用於治療過敏性哮喘和慢性特發性蕁麻疹。作為哮喘領域第一個靶向治療藥物，也是第一種被批准用於慢性特發性蕁麻疹的生物製劑，奧馬珠單抗已獲全球市場廣泛認可，藥智網顯示，2019年度全球銷售額約32.00億美元。
SYN008產品本次預估值過程中主要基於以下假設：
（1）以用於治療哮喘病的原研藥奧馬珠單抗的市場規模及最近的增速，測算原研藥奧馬珠單抗成熟期的市場規模
根據藥智網數據，2019年奧馬珠單抗全球銷售額為32.00億美元，2017-2019年複合增長率約為9.20%。據此，本次預估值中以2019年奧馬珠單抗的全球銷售額以及2017-2019年複合增長率為基礎進行測算，並預計2029年進入平穩期。隨著奧馬珠單抗生物類似藥、IL-5單抗等多種同靶點和不同靶點競品上市，預計奧馬珠單抗銷售額增速將逐年放緩。因此，預估值過程中，所設置的2020年-2029年的增長速度以9.20%為基礎逐年遞減，期間平均複合增速約5.60%。按照上述數據測算，至2029年全球奧馬珠單抗的市場規模約57億美元。
奧馬珠單抗於2017年進入中國市場，處於推廣期，產品影響力正在快速釋放。根據米內網醫療終端數據，中國地區2019年奧馬珠單抗的銷售額為3,632萬元，較2018年增長132.52%；2020年上半年實現銷售額約4,282萬元，若下半年與上半年銷量一致，則2020年的增速將達到135.79%。
另根據《中華人民共和國2019年國民經濟和社會發展統計公報》和聯合國公布的《2019年世界人口數據展望報告》，中國人口約佔世界人口的18%，以此為基礎預計中國奧馬珠單抗進入穩定期後，中國市場銷售額佔全球市場銷售額的比例不超過15%（根據上述預測的2029年全球市場約57億美元的規模測算，中國市場規模約為58億元人民幣）。
考慮到奧馬珠單抗在中國處於產品推廣期，本次預估值以奧馬珠單抗中國市場2019年的銷售額為起點，按照130%作為2020年中國市場增速，測算中國市場2020年的市場規模約為8,300萬人民幣；並結合同靶點和不同靶點哮喘用藥的市場競爭情況，假設 2021 年-2029 年間增速在 130%的基礎上逐年遞減，至2029年增速遞減至15%，並於2029年左右進入平穩期，達到約58億元左右的市場規模，即佔上述測算出的2029年全球奧馬珠單抗市場規模的15%。
（2）假設SYN008於2024年上市銷售，2029年進入穩定期
本次預估值假設SYN008在2024年於中國和境外同時上市銷售，2029年進入穩定期。鑑於，標的公司的SYN008國內權益已轉讓給石藥集團，目前正在申請臨床Ⅲ期研究；海外市場中，SYN008已在澳大利亞完成臨床I期研究，正在歐洲申請臨床Ⅲ期研究。同時，目前全球已上市和在研的抗IgE單克隆抗體中，美國、歐洲和澳大利亞共有6個，已上市1個；中國有5個，已經上市1個。由此本次預估值假設，進入平穩期時SYN008的中國市場份額為10%；境外市場份額為10%。
（3）境內外市場均採用獨家授權的模式進行銷售，其中境內市場的銷售提成比例為10%，境外市場銷售提成比例為15%：
根據標的公司與石藥集團百克（山東）生物製藥有限公司（後稱「石藥百克」）於SYN008在I期臨床階段籤訂的《關於SYN008項目產品開發協議》，SYN008在中國將以石藥百克作為主體申請藥品上市。藥品實現商業化後，石藥百克將按照淨銷售額乘以10%提成比例計算向標的公司支付銷售提成。因此，在本次預估值中，假設該類藥品由石藥百克生產，同時按照石藥百克該產品在中國市場的預計銷售規模的10%作為標的公司該類產品的預計收益。
標的公司暫時沒有建立境外銷售渠道，SYN008產品境外部分的預估值模型參考中國地區市場情況以及該藥品的研發進展的設定，選取15%（參考《GlobalRoyalty Rate Trends in Pharma and Biotech Dealmaking 2014-2019》確定）作為提成比例計算銷售收入。
由於截至本問詢函回復出具日，上市公司尚未聘請評估機構，上述披露的預計數據均基於現階段預測，最終標的公司的評估價值以符合《證券法》規定的評估機構出具的評估報告為準。
（二）科創板及港股未盈利生物醫藥上市公司估值情況及最近藥品管線交易情況
1、科創板及港股未盈利生物醫藥上市公司估值情況
標的公司從事生物藥的研發和生產，截至目前尚未盈利。基於以上因素，在本次預估值過程中，交易各方選取以下科創板、港股上市未盈利的從事生物創新藥、生物類似藥和化學創新藥研發、生產、銷售的企業之估值水平作為參考：
（1）澤璟製藥-U（688266.SH）
澤璟製藥是一家專注於腫瘤、出血及血液疾病、肝膽疾病等多個治療領域的製藥企業。該公司產品管線聚焦化學創新藥，覆蓋肝癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、骨髓增殖性疾病、血液腫瘤、出血、肝膽疾病等領域。截至IPO申報，在研11個創新藥物中有7個品種進入臨床研究階段。
（2）前沿生物-U（688221.SH）
前沿生物是一家立足中國、面向全球，具有國際競爭力的創新型生物醫藥企業，致力於研究、開發、生產及銷售針對未滿足的重大臨床需求的創新藥。截至IPO申報，其在研產品管線包括3個創新藥，均進入臨床研究階段。
（3）君實生物-U（688180.SH）
君實生物公司是一家創新驅動型生物製藥公司，具備完整的從創新藥物的發現、在全球範圍內的臨床研究和開發、大規模生產到商業化的全產業鏈能力。截至IPO申報，其在研產品管線包括19個品種，其中8個品種進入臨床研究階段，包括生物創新藥5個，生物類似藥2個，化學創新藥1個。
（4）神州細胞-U（688520.SH）
神州細胞一家創新型生物製藥研發和產業化開發公司，專注於惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和遺傳病等多個治療和預防領域的生物藥產品研發和產業化。神州細胞在研品種涵蓋生物創新藥和生物類似藥，截至IPO申報，其獨立自主研發的產品管線包括 21 個創新藥品種和 2 個生物類似藥品種，其中 8個品種進入臨床研究階段。
（5）百奧泰-U（688177.SH）
百奧泰是一家創新型生物製藥企業，致力於腫瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病以及其它危及人類生命或健康的重大疾病領域的藥物開發。截至IPO申報，其在研產品管線包括生物創新藥和生物類似藥，共21個品種，其中10個品種進入臨床研究階段。
（6）雲頂新耀-B（1952.HK）
雲頂新耀是一家從事生物藥、化學藥研發、生產、銷售的企業，業務範圍主要覆蓋大中華及亞太區其他新興市場。該公司業務聚焦全球同類首創或同類最佳療法的開發及商業化，覆蓋腫瘤、免疫、心腎疾病及感染性疾病，產品管線包括7個化學創新藥品種和 1 個創新抗體偶聯藥物。
（7）康寧傑瑞-B（9966.HK）
康寧傑瑞是一家中國領先的臨床階段生物製藥公司，在雙特異性及蛋白質工程方面擁有全面整合的專有生物製劑平臺。截至IPO申報，產品管線包括涵蓋腫瘤和自身免疫領域的８個生物創新藥，其中有４個品種進入臨床研究階段。
（8）邁博藥業-B（2181.HK）
邁博藥業是一家正在進入商業化階段的生物製藥公司，致力於發現、開發和商業化創新的、有特色的生物藥，用於治療中國乃至全球多種醫療需求未被滿足的自身免疫、腫瘤科和眼科疾病。截至IPO申報，其產品管線包括4個生物創新藥品種，5個生物類似藥品種，其中5個品種進入臨床研究階段。
臨床管線數 2019年淨 2019年研 總市值、 市研率
股票代碼 股票簡稱 量 利潤 發投入 預估值 （倍）
（億元） （億元） （億元）
4個臨床II/Ⅲ
期；2個臨床Ⅰ
688266.SH 澤璟製藥-U 期；1 個申請 -4.62 1.84 251.14 136.487
臨床；合計 7
個，無生物創
新藥
1 個 獲 批 上
市；1個臨床Ⅱ
688221.SH 前沿生物-U 期；1個臨床Ⅰ -0.20 0.85 83.75 98.046
期；合計3個，
含生物創新藥
2個
1 個 獲 批 上
市；1 個臨床
Ⅲ期；1 個臨
688180.SH 君實生物-U 床Ⅱ期；5個臨 -0.75 9.46 686.31 72.540
床Ⅰ期；合計8
個，含生物創
新藥5個
2 個 申 請 上
市；3 個臨床
Ⅲ期；1 個臨
688520.SH 神州細胞-U 床Ⅱ期；2個臨 -7.95 5.16 255.50 49.515
床Ⅰ期；合計8
個，含生物創
新藥6個
1 個 獲 批 上
市；4 個臨床
Ⅲ期；1 個臨
688177.SH 百奧泰-U 床Ⅱ期；4個臨 -1.02 6.37 159.79 25.105
床Ⅰ期；合計10
個，含生物創
新藥6個
臨床管線數 2019年淨 2019年研 總市值、 市研率
股票代碼 股票簡稱 量 利潤 發投入 預估值 （倍）
（億元） （億元） （億元）
2 個 獲 批 上
市；4 個臨床
1952.HK 雲頂新耀-B Ⅲ期；2 個臨 -2.15 1.51 151.66 100.512
床Ⅰ期；合計8
個，含生物創
新藥1個
1個II/Ⅲ期；
康寧傑瑞制 2個II期；1個
9966.HK 藥-B Ib/II期；合計 -8.33 1.67 134.56 80.742
4 個，含生物
創新藥1個
3 個 臨 床Ⅲ
期；2個臨床I
2181.HK 邁博藥業-B 期；合計5個， -2.03 1.34 40.9 30.479
含生物創新藥
4個
中位數 76.641
1 個 臨 床Ⅲ
期；1 個申請
標的公司 臨床Ⅲ期；3 -0.86 1.001 26.72 26.715
個臨床Ⅰ期；合
計5個，含生
物創新藥4個
註：1、上市公司信息取自招股說明書、定期報告等公開披露文件，以上市值均基於2020年11月6日（《框架協議》籤訂日）收盤價計算。2、市研率=總市值/研發投入
2、最近藥品管線交易情況
中國
時間 名稱 買方 賣方 類別 適應症 未來 臨床 交易價格
市場 進展
規模
2020 Navici Mereo 管線交易3.06
年1 xizuma 鼎航醫 BioPha 生物創 晚期卵巢癌 >90 Ib期 億美元，約
月 b 藥 rma 新藥 億 臨床 21.11億元人
民幣
2020 LEO 過敏性哮 管線交易價格
年4 FB825 Pharm 中天生 生物創 喘、異位性 >66 II期 為5.3億美
月 a 技集團 新藥 皮炎症 億 臨床 元，約36.04
億元人民幣
1 按照內部重組前標的公司和興盟臺灣的研發投入加總測算而得
中國
時間 名稱 買方 賣方 類別 適應症 未來 臨床 交易價格
市場 進展
規模
2018 ZW25 百濟神 HER2-表達 I期臨 管線交易價格
年11 、 州有限 Zyme 生物創 實體瘤（包 >13 床、 為4.3億美
月 ZW49 公司 works 新藥 括胃癌和乳 億 臨床 元，約28.38
腺癌） 前 億元人民幣
生物類 溼性年齡相
似藥 關性黃斑變 Ⅲ期 管線交易3.06
2019 SB11 三星 （Luce 性、糖尿病 >26 臨 億美元，約
年11 、 Biogen Bioepi ntis、 性黃斑水 億 床、 21.39億元人
月 SB15 s Eylea 腫、視網膜 臨床 民幣
） 靜脈阻塞繼 前
發黃斑水腫
生物類 轉移性結直 管線交易價格
2020 BAT17 百濟神 似藥 腸癌、轉移 >16 申請 為1.65億美
年8 06 州有限 百奧泰 （貝伐 性或復發性 億 上市 元，約11.22
月 公司 珠單 非小細胞肺 億元人民幣
抗） 癌
註：以上交易時間為2020年的美元兌人民幣匯率假設為1:6.8；2019年的美元兌人民幣匯率假設為1:6.9；2018年的美元兌人民幣匯率假設為1:6.6。
（三）標的公司歷史估值
本次收購的標的公司為內部重組後的興盟蘇州，包括原興盟開曼控制的其他與興盟蘇州主營業務相關的資產、業務及人員。興盟蘇州於2019年2月進行過一次股權增資，增資方為國有控股企業中國生物，增資金額為人民幣7,000萬元。結合本次交易方案以及興盟開曼的股權結構，上述7,000萬元增資款對應內部重組完成後標的公司3.29%的股權，即對應內部重組完成後標的公司100%股權價值約人民幣21.28億元。
另一方面，截至本問詢函回復出具日，標的公司研發進展較快在研產品較中國生物增資時點已取得重大進展，其中SYN023已在中國開啟Ⅲ期臨床，SYN008產品權益獨家授權給石藥集團並在中國申請Ⅲ期臨床，SNY004產品在中國已開展 Ib期臨床，以上在研產品的研發進展較中國生物增資時點均有較大提高，整體估值有所提升。下表為中國生物增資時點和本問詢函回復出具時點，標的公司各在研產品的研發進度對比：
研發進展較快在研產品 中國生物增資時點 本問詢函回復時點
SYN023 中國：開展Ⅰ期橋接臨床試驗 中國：開展Ⅲ期臨床試驗
美國：Ⅰ期臨床試驗完成 美國：開展Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗
中國：申請Ⅲ期臨床試驗（授權石
SYN008 澳大利亞：Ⅰ期臨床試驗完成 藥）
歐盟：申請Ⅲ期臨床試驗
SYN004 美國：Ⅰ期臨床試驗完成 中國：開展Ⅰb期臨床試驗
美國：Ⅰ期臨床試驗完成
SYN125 美國：臨床前 美國：開展Ⅰ期臨床試驗
（與SYN004聯合用藥）
1、SYN008在澳大利亞完成Ⅰ期後，可以將數據用於在歐盟、中國申請Ⅲ期。
2、SYN004完成美國I期臨床試驗後，可以將數據用於在中國申請開展Ib期臨床試驗。
（四）補充披露情況
上述回復內容已在預案之「第六章 標的資產的預估及擬定價情況」中補充披露。
（五）財務顧問意見：
經核查，獨立財務顧問認為：截至本核查意見出具日，交易各方初步商定標的公司預估值不超過267,150.00萬元，交易各方初步擬定的交易價格基於預估值而定。標的公司的有關審計及評估工作尚未完成，披露的預計數據均基於現階段預測，本次交易標的資產的交易作價將以符合《證券法》規定的評估機構出具的報告確定最終估值基礎，由交易各方另行協商確定。對標的公司本次估值系交易各方基於研發進展較快產品的預計市場規模及市場前景、科創板及港股未盈利生物藥上市公司的市值、標的公司歷史估值等多項因素協商確定的，定價過程經過了交易各方充分的市場博弈。
二、標的公司在研產品均未取得上市批件，披露本次交易中，公司就研發失敗及未實現商業化等情形，採取的利益保障措施及有效性。
標的公司所處的生物創新藥、生物類似藥行業普遍存在研發失敗及未實現商業化的風險。為了有效保障上市公司的利益，本次交易的《框架協議》中預留了業績承諾、業績補償、資產減值補償及股份鎖定期條款。其中，業績承諾和業績補償原則上基於特定裡程碑而定（即標的公司各在研產品研發進度及商業化進程而定）。在相關裡程碑未實現的情形下，補償義務承擔方應以其各自在本次交易中所取得的全部或部分對價股份對上市公司進行補償。本次交易針對在研產品的特定裡程碑設定對賭條件，而沒有針對在研產品上市後的銷售情況及未來標的公司利潤情況設置對賭條件，提請投資者關注相關風險。
截至本問詢函回復出具日，交易雙方針對具體產品的裡程碑設置和股份對賭情況尚未談定，具體的補償比例和補償方式以各業績承諾方與上市公司另行協商確定。以下為各補償義務方與上市公司在《框架協議》中初步確定的業績補償原則及股份鎖定期情況：
（一）曹一孚的補償義務原則和股份鎖定期
曹一孚作為標的公司創始人、經營管理負責人，取得的交易對價均為股份對價，其通過本次交易取得的上市公司對價股份，自上市日起36個月內不得進行轉讓。鎖定期滿後，曹一孚所持股份在業績承諾期限屆滿且履行完業績補償義務和減值測試補償義務後才可解鎖。
（二）蘇州齊心、HUIWANG的補償義務原則和股份鎖定期
蘇州齊心、HUIWANG作為標的公司核心員工持股平臺，取得的交易對價均為股份對價，其通過本次交易取得的上市公司對價股份，自上市日起36個月內不得進行轉讓。鎖定期滿後，蘇州齊心、HUIWANG所持股份在業績承諾期限屆滿且履行完業績補償義務和減值測試補償義務後才可解鎖。
（三）Synermore的補償義務原則和股份鎖定期
Synermore作為標的公司第一大股東，其通過本次交易取得的部分股份參與業績補償，上述股份在業績承諾期限屆滿且履行完業績補償義務和減值測試補償義務後才可解鎖，具體解鎖比例由上市公司與Synermore另行協商確定。
綜上，上市公司將通過與標的公司創始人、核心員工持股平臺以及第一大股東籤訂基於在研產品研發進度、商業化進程作為裡程碑的業績承諾及業績補償以及相關資產減值補償安排，並設置股份鎖定期，從而保障上市公司利益。
（四）補充披露情況
上述回復內容已在預案之「重大事項提示」之「八、業績承諾與補償安排」中補充披露。
（五）財務顧問意見：
經核查，獨立財務顧問認為：標的公司所處的生物創新藥、生物類似藥行業普遍存在研發失敗及未實現商業化的風險。為了有效保障上市公司的利益，本次交易的《框架協議》中預留了業績承諾、業績補償、資產減值補償及股份鎖定期條款。其中，業績承諾和業績補償原則上基於特定裡程碑而定（即標的公司各在研產品研發進度及商業化進程而定）。在相關裡程碑未實現的情形下，補償義務承擔方應以其各自在本次交易中所取得的全部或部分對價股份對上市公司進行補償，從而保障上市公司利益。具體的補償比例和補償方式以各補償義務方與上市公司另行協商確定。
三、披露本次交易後預計商譽金額及商譽減值對公司主要財務指標的影響，並進行重大風險提示
（一）披露本次交易後預計商譽金額及商譽減值對公司主要財務指標的影響
本次交易後商譽減值的風險
根據本次交易預估值上限 26.715 億元，本次交易預計將產生較大商譽，且不作攤銷處理，但需在未來每年年度終了進行減值測試。本次交易中，與商譽相關的資產組或資產組組合可收回金額主要與本次交易過程中標的公司未來期間的產品管線研發成功與否以及經營業績相關。若未來標的公司的產品管線研發進度不及預期或研發失敗，亦或研發成功並實現商業化後銷售不及預期，均將減少與商譽相關的資產組或資產組組合可收回金額，存在計提商譽減值的風險，對上市公司當年的經營業績將產生較大不利影響，提請投資者關注相關風險。
上述回復內容已在預案之「重大風險提示」以及「第七章 本次交易的報批事項及風險提示」之「二、本次交易相關的風險」中進行了補充披露。
（二）中介機構核查意見：
經核查，獨立財務顧問和會計師認為：本次交易標的資產內部重組工作、審計、評估工作尚未完成，本次預案階段無法預計商譽具體金額。根據本次交易預估值上限 26.715 億元預計，本次交易預計將產生較大商譽，且上市公司商譽不作攤銷處理，若未來標的公司的產品管線研發進度不及預期或研發失敗，亦或研發成功並實現商業化後銷售不及預期，均將減少與商譽相關的資產組或資產組合可收回金額導致計提商譽減值，對上市公司當年的經營業績將產生較大不利影響。上市公司，對本次交易預計形成商譽及商譽減值風險進行了風險提示。
第二題：關於本次交易的整合風險
問題1、關於進入生物藥領域的後續投入及對公司的影響
預案披露，標的公司僅2款在研產品進入臨床Ⅲ期，其餘產品均處於臨床前或者臨床Ⅰ期階段，尚未有產品實現商業化。此外，公司擬向標的公司提供2億元借款，用於重組過渡期內標的公司正常研發、經營。公司截至2020年第三季度，經營活動產生的現金流淨額為-1.77億元。
請公司：（1）列表披露標的公司在研產品預計研發投入金額；（2）狂犬病被動免疫產品主要向疾控中心銷售，公司目前銷售渠道未布局疾控中心，披露公司就SYN023新建銷售渠道的措施及預計投入金額；（3）披露SYN023投入生產後的預計生產性投入金額；（4）披露公司向標的公司提供借款的原因，預計重組過渡期期間使用金額測算情況；（5）披露標的資產預計實現收入及盈利的時間，並結合前述預計投入、維持標的公司日常運轉所需資金規模、預計實現盈利的時間和公司現金流情況，披露公司未來可能承擔大額持續投入的風險，持續投入的資金來源及持續投入對公司生產經營、主要財務指標和現金流可能產生的影響，並進行重大風險提示。
請財務顧問和會計師發表意見。
回覆：
一、列表披露標的公司在研產品預計研發投入金額
（一）標的公司研發進展較快的在研產品未來五年預計投入金額如下：
單位：萬元
研發進展較 年度 五年小計
快在研產品 2021 2022 2023 2024 2025
SYN023 6,525.00 2,905.00 - - - 9,430.00
SYN008 5,040.00 10,080.00 1,260.00 - - 16,380.00
合計 11,565.00 12,985.00 1,260.00 0.00 0.00 25,810.00
（二）標的公司其他重要的在研產品未來五年預計投入金額如下：
單位：萬元
其他在研產 年度 五年小計
品 2021 2022 2023 2024 2025
SYN004 6,048.00 6,300.00 5,040.00 7,560.00 628.00 25,576.00
SYN125+004 2,016.00 4,725.00 4,725.00 6,930.00 8,820.00 27,216.00
SYN100 945.00 1,575.00 6,930.00 5,670.00 6,930.00 22,050.00
SYN112 630.00 1,260.00 5,040.00 5,040.00 9,450.00 21,420.00
SYN109 630.00 1,260.00 5,040.00 5,040.00 9,450.00 21,420.00
合計 10,269.00 15,120.00 26,775.00 30,240.00 35,278.00 117,682.00
（三）補充披露情況
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「三、預計投入」中補充披露。
二、狂犬病被動免疫產品主要向疾控中心銷售，公司目前銷售渠道未布局疾控中心，披露公司就SYN023新建銷售渠道的措施及預計投入金額
狂犬病主動免疫產品（即狂犬病疫苗）按照《疫苗管理法》要求單獨向疾控中心銷售；狂犬病被動免疫產品（馬源抗狂犬病血清、狂犬病人免疫球蛋白、抗狂犬病單克隆抗體）按照《藥品管理法》的規定主要向公立醫院、疾控中心銷售。狂犬病疫苗和血液製品（馬源抗狂犬病血清、狂犬病人免疫球蛋白），按照《生物製品批籤發管理辦法》接受國家藥品監督管理局（後稱「藥品監管總局」或「藥監總局」）、中國食品藥品檢定研究院（後稱「中檢院」）的監督和評估，向合規的批籤發機構申請批籤發程序。
標的公司研發進展較快產品SYN023屬於單克隆抗體組合製劑，不屬於疫苗或血液製品，不依照《疫苗管理法》、《生物製品批籤發管理辦法》監管，按照《藥品管理法》規定主要通過具有藥品經營質量管理規範認證（簡稱「GSP認證」）的醫藥商業公司向公立醫院銷售。上市公司經營多年，擁有成熟的銷售渠道，已與包括國藥控股、上海醫藥、華潤醫藥等全國性大型醫藥商業公司在內的多家客戶建立穩定的合作關係，公司產品覆蓋全國30個省份的2500家等級以上醫療機構，且核心產品帕拉米韋和狂犬預防用藥同屬急診科用藥，上市公司和標的公司未來在銷售渠道具有一定的協同性。
另一方面，截至本問詢函回復出具日，上市公司尚未在各地疾控中心布局。如果未來我國關於狂犬病被動免疫產品流通的監管政策發生變化，上市公司有可能會新建針對疾控中心的銷售渠道。
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「三、預計投入」中補充披露。
三、披露SYN023投入生產後的預計生產性投入金額
截至本問詢函回復出具日，標的公司擁有4,900L的生產管線，其中4,000L將用於商業化生產，預計可滿足每年約60萬-70萬人次對SYN023的需求。未來三年內，標的公司預計將投入不超過2億元，擬用於廠房、設備等生產性投入，之後標的公司將根據SYN023的市場表現，按照分期建設的方式進一步購置新的生產管線以滿足產能需求。
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「三、預計投入中」補充披露。
四、披露公司向標的公司提供借款的原因，預計重組過渡期期間使用金額測算情況
（一）上市公司向標的公司提供借款的原因
標的公司是一家以生物創新藥、生物類似藥研發為主的高科技企業。截至本問詢函回復出具日，標的公司已有多個產品進入臨床試驗階段，其中SYN023產品進入中國臨床Ⅲ期階段，成藥可能性較高。
標的公司的研發實力和在研產品是上市公司決定進行本次交易的核心因素之一，也是標的公司整體價值的基礎。由於標的公司所從事的生物藥研發需要持續的資金支持。上市公司為了保障標的公司各在研產品的研發進度，在正式交割前不受資金缺口影響，保證標的公司的整體價值以及交易的順利落地，決定向標的公司提供借款，用於標的公司在過渡期的研發經營及日常運營。此外，根據雙方籤訂的《借款協議》，上市公司有權監督標的公司對該等款項的使用，並根據標的公司研發及日常運營的資金需求分期發放借款。
（二）預計重組過渡期期間使用金額測算情況
單位：萬元
支出類型 期 間 小 計
2020年Q4 2021年Q1 2021年Q2 2021年Q3
原材料採購 810.61 810.61 810.61 810.61 3,242.44
臨床研究費用 3,550.00 6,606.00 4,716.00 4,783.50 19,655.50
人員薪酬福利 776.02 1,059.36 863.6 925.41 3,624.39
合 計 5,136.63 8,475.97 6,390.21 6,519.52 26,522.33
註：本次重組過渡期假設至2021年第三季度末。
如上表所示，若重組過渡期標的公司實際用於研發活動、經營活動的投入的金額超過本次上市公司提供的借款金額，實際超出部分由標的公司自籌解決。
（三）補充披露情況
上述回復內容已在預案之「第一章 本次交易概況」之「四、本次交易方案」之「（七）南新製藥向興盟蘇州提供借款」中補充披露。
五、披露標的資產預計實現收入及盈利的時間，並結合前述預計投入、維持標的公司日常運轉所需資金規模、預計實現盈利的時間和公司現金流情況，披露公司未來可能承擔大額持續投入的風險，持續投入的資金來源及持續投入對公司生產經營、主要財務指標和現金流可能產生的影響，並進行重大風險提示。
（一）標的公司預計實現收入及盈利的時間
標的公司預計2021年至2023年累計研發投入約7.8億元；2021年至2023年，標的公司預計將投入不超過2億元，擬用於廠房、設備等生產性投入，之後標的公司將根據SYN023的市場表現，按照分期建設的方式進一步購置新的生產管線以滿足產能需求；其他投入（如管理人員開支等）約6,000萬元。
本次交易過戶後，標的公司併入上市公司至標的公司盈利階段，標的公司的上述研發投入將持續增加上市公司合併層面整體的研發費用金額和現金流支出，對上市公司利潤指標、現金流指標產生較大影響。假設標的公司SYN023產品於如期於2023年上市，以及SYN008產品如期於2024年上市，隨著SYN023、SYN008市場不斷滲透和產能的進一步釋放，預計標的公司將於2024至2025年扭虧為盈，並在未來將給上市公司帶來持續的收益和現金流回報。
（二）關於標的公司實現盈利前資金壓力的風險：
本次交易完成後至標的公司盈利階段，對標的公司研發、資本性的持續投入等將對上市公司合併層面的淨利潤、現金流帶來較大的影響。根據初步測算，預計標的公司2021年至2023年累計現金投入約10.40億元，預計2024年至2025年開始逐步扭虧為盈。按照上市公司2017年至2019年經營活動現金流累計淨額1.68億元推算，在本次交易後，未來三年對標的公司的持續現金投入將增加上市公司現金流壓力，對上市公司財務指標產生較大影響。本次交易擬通過募集配套資金約9億元對標的公司投入，若配套募集未成功實施或未達募集預期，資金缺口將由上市公司自籌，將對上市公司帶來較大的資金壓力，導致部分早期項目無法進行，提請投資者關注相關風險。
（三）相關補充披露
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「三、預計投入」、預案之「重大風險提示」以及「第七章 本次交易的報批事項及風險提示」中進行了補充披露。
六、中介機構核查意見：
（一）獨立財務顧問意見：
經核查，標的公司的研發投入預算、資本性投入預算，與上市公司披露的在研產品預計研發投入金額、SYN023投入生產後的預計生產性投入金額相符；標的公司的盈利預測，與上市公司披露的標的公司預計實現收入、盈利時間相符；同時，上市公司對標的公司未來持續投入的資金來源及持續投入對上市公司生產經營、主要財務指標和現金流可能產生的影響進行了風險提示。
經核查，上市公司為了保障所收購的標的資產在交割前，其各在研產品的研發進度不受資金缺口影響，遂向標的公司提供借款，用於標的公司在過渡期的研發及日常運營。
（二）會計師核查意見：
通過查閱標的公司的研發投入預算、資本性投入預算，與上市公司披露的在研產品預計研發投入金額、SYN023投入生產後的預計生產性投入金額相符，通過查閱標的公司的盈利預測，與上市公司披露的標的公司預計實現收入、盈利時間相符，上市公司對標的公司未來持續投入的資金來源及持續投入對上市公司生產經營、主要財務指標和現金流可能產生的影響進行了風險提示。
經核查，上市公司為了保障所收購的標的資產在交割前，其各在研產品的研發進度不受資金缺口影響，遂向標的公司提供借款，用於標的公司在過渡期的研發及日常運營。
問題2、關於化學藥與生物藥業務的協同整合
通過本次交易，公司將與標的公司在現有的供應鏈、客戶資源和銷售渠道上形成積極的互補關係，藉助彼此在國內和海外市場積累的研發實力和優勢地位，實現業務協同。此外，標的公司創始人曹一孚博士是生物藥領域擁有藥物開發與生產經驗的國際複合型資深專家。
請公司：（1）披露業務協同的具體體現；（2）披露公司作為化學藥企業，在本次交易後如何實現對標的公司的實際控制；（3）本次交易後曹一孚博士及標的公司核心人員的留任和競業禁止措施及有效性；（4）結合前述信息，就公司從化學藥進入生物藥領域，在協同效應、對標的公司的控制能力、人才流失等方面可能存在的風險進行提示。
請財務顧問發表意見。
回覆：
一、業務協同的具體體現
（一）銷售渠道協同
目前狂犬病被動免疫製劑產品主要銷售給公立醫院和疾控中心。根據藥智網以及米內網醫療終端分布數據，2019 年狂犬病人免疫球蛋白的全國籤發金額為19.59億元，2019年狂犬病人免疫球蛋白的公立醫院銷售金額為14億元，佔全國籤發金額的71%，公立醫院是狂犬病被動免疫產品的主要銷售終端。上市公司創新藥帕拉米韋同樣以公立醫院為主要銷售終端，且和醫院的狂犬預防用藥（狂犬疫苗、狂犬病人免疫球蛋白、狂犬單抗藥物）同屬急診科用藥，其獲批上市後，依靠上市公司的學術教育和市場推廣，實現了快速增長，2019年銷售額達5.2億元，2017-2019年複合增長率172%。上市公司全部產品覆蓋全國除西藏外所有省（市、區）不低於 3,000 家等級以上醫療機構。標的公司狂犬病被動免疫產品SYN023獲批上市後，可藉助上市公司在公立醫院的銷售渠道和成功的市場推廣經驗實現快速商業化。
（二）研發體系協同
上市公司與標的公司在研發體系上存在較好的互補效應。標的公司具備海外藥品臨床註冊及開發能力，部分在研產品已在美國、歐盟、澳大利亞等海外國家和地區開展臨床試驗，同時擁有國際專利申請經驗。上市公司擁有國內創新藥開發的成功經驗，但目前尚無藥物開展海外臨床。交易完成後，上市公司將具備創新藥全球開發能力，同時雙方研究團隊能夠共享研發及臨床經驗，在綜合化學藥和生物藥各自優勢的基礎上，增進對疾病發生機理、藥物作用機制的理解，提高新藥研發能力。
（三）補充披露情況
上述回復內容已在預案之「第一章本次交易概況」之「二、本次交易的目的」中補充披露了。
二、本次交易後上市公司對標的公司的控制
（一）上市公司對標的公司實現控制的具體安排
本次交易完成後，標的公司將成為上市公司的全資子公司，將被納入上市公司管理體系，上市公司將實現對標的公司的有效控制，具體如下：
1、整體管理原則
上市公司將依據其子公司管理原則和制度，通過董事會對標的公司進行考核和管理。在興盟蘇州的管理層未損害標的公司利益、未違反標的公司管理規定的前提下，上市公司應確保標的公司的內部治理結構、管理層穩定、獨立法人地位，以保證標的公司的經營不受到重大不利影響。
2、管理架構的設計
根據上市公司與交易對方籤署的《框架協議》，本次交易完成後，標的公司將不設董事會，設一名執行董事，由上市公司委派；標的公司的總經理由曹一孚擔任，標的公司的財務負責人由上市公司委派。
3、日常經營的管控
根據上市公司與交易對方籤署的《框架協議》，本次交易完成後，標的公司的商務、合同、法務、信息系統、人力資源將參照上市公司規則進行管理；標的公司基本財務核算原則將參照上市公司的要求進行規範；標的公司財務管理制度與原則，遵照上市公司的管理制度執行。
（二）補充披露情況
上述回復內容已在預案之「第一章 本次交易概況」之「二、本次交易的目的」中補充披露。
三、本次交易後標的公司核心人員的留任及競業禁止情況
（一）關於留任及競業禁止措施
根據上市公司與交易對方籤署的《框架協議》，交易對方之一兼興盟蘇州的創始人曹一孚承諾，自交割日起在上市公司或其下屬公司（包括標的公司，下同）持續任職不得少於60個月；在上市公司及其下屬公司任職期間及離職後，未經上市公司書面同意，不得以任何直接或間接的方式從事與上市公司及其下屬公司相同或類似的業務，也不得在上市公司及其下屬公司之外的與上市公司及其下屬公司構成同業競爭關係的任何單位或組織中任職、兼職或領取薪酬。
此外，為保證標的公司競爭優勢和持續發展，交易對方中的Synermore、曹一孚、蘇州齊心、HUIWANG在《框架協議》中明確盡力促使標的公司的其他核心人員（除曹一孚外共27人）自交割日起五年內，在標的公司持續任職。
（二）上述措施的有效性
為確保本次交易的交易對方之一兼標的公司創始人曹一孚的任職穩定性，《框架協議》中明確約定了其違反競業限制和任職期限的違約責任，具體安排如下：
如曹一孚自交割日起在上市公司或其下屬公司任職期間不足36個月的，上市公司有權以 1 元的總價向曹一孚回購其在本次交易中取得的全部對價股份並予以註銷；如曹一孚自交割日起在上市公司或其下屬公司任職期間已滿36個月但不足48個月的，上市公司有權以1元的總價向曹一孚回購其在本次交易中取得的對價股份的 75%並予以註銷；如曹一孚自交割日起在上市公司或其下屬公司任職期間已滿48個月但不足60個月的，上市公司有權以1元的總價向曹一孚回購其在本次交易中取得的對價股份的 50%並予以註銷。如屆時曹一孚所持上市公司股份數量不足前述應被回購的股份數量的，就差額部分，曹一孚應以現金方式向上市公司補償。
如曹一孚未遵守競業禁止承諾，曹一孚需按照其在本次交易中取得的交易對價金額的20%向上市公司支付違約金。
為進一步明確相關措施，各方確認，《框架協議》關於曹一孚持續任職和競業禁止的承諾，是曹一孚基於本次交易而作出的，而不是基於曹一孚和上市公司或標的公司存在勞動合同關係而作出的。曹一孚不得以與《勞動合同法》等勞動法律、法規的規定不一致、相衝突等為由，而主張其所作出的承諾無效、可撤銷或者變更。
四、結合前述信息的風險提示
上市公司已在預案之「重大風險提示」以及「第七章 本次交易的報批事項及風險提示」之「二、本次交易相關的風險」中補充披露及修改了前述與協同效應、對標的公司的控制能力、人才流失、違反競業禁止承諾等方面有關的風險提示，具體內容如下：
（一）整合效果及協同效應不達預期風險
上市公司聚焦化學藥領域，而標的公司聚焦生物藥領域，本次交易雖屬於醫藥行業細分領域的整合，但化學藥和生物藥在分子結構、研發技術、生產工藝、藥品療效等方面存在顯著差異。因此，儘管上市公司已建立了高效的管理體系和經營管理團隊，對於標的公司所處行業的特點和發展規律較為了解，但依然存在整合效果和協同效應不達預期的風險。例如，雙方銷售渠道、客戶資源可能無法有效整合而導致的成本管控、收入增長乏力；新產品研發不力而導致無法順利進入新市場的風險。
此外，上市公司與標的公司在企業文化、管理方式、成長階段等方面存在差異，需要在交易完成後進行深度融合，才能有效的將各自的優勢放大。本次交易完成後，雙方的整合效果和協同效應尚需時間檢驗，存在整合效果及協同效應不達預期風險。
（二）本次交易完成後上市公司無法有效對標的公司實現控制的風險
本次交易完成後，標的公司將成為上市公司的全資子公司，將被納入上市公司管理體系，上市公司將從整體管理原則、管理架構設計和日常經營管控三大方面實現對標的公司的統一管理和控制。然而，標的公司主營的生物藥領域與上市公司主營的化學藥領域存在較大差異，且上市公司將在標的公司的管理層未損害標的公司利益、未違反標的公司管理規定的前提下，確保標的公司的內部治理結構和管理層穩定。因此，本次交易完成後，上市公司可能存在雖在形式上完成了對標的公司的控制，但依然無法有效融合業務發展，使得標的公司獨立經營決策權過大，從而導致實質上無法有效實現對標的公司控制的風險。
（三）標的公司核心人員流失的風險
標的公司作為生物藥研發企業，受過專業高等教育並擁有豐富行業經驗的人才是促使其持續健康發展的重要保障。目前，交易雙方在《框架協議》中明確約定了曹一孚的競業限制、任職期限及違約責任，並對維持核心人員持續穩定在標的公司任職提出了要求。然而，標的公司的核心人員依然存在諸如因激勵機制、市場環境變化、研發成敗等因素而離職的風險。倘若核心人員大幅流失，則將對標的公司產品的研發進度和未來發展產生不利影響，並可能影響上市公司未來的持續盈利能力，提請投資者關注相關風險。
（四）標的公司創始人違反競業限制和任職期限並觸發賠償義務的風險
本次交易的《框架協議》中明確對交易對方之一兼標的公司創始人曹一孚的任職競業限制、任職期限及違約責任作出了明確的安排，但依然存在違反競業限制和任職期限的可能性。本次交易中，曹一孚獲得的股份鎖定期為36個月。然而根據《框架協議》中對曹一孚任職期限的要求，若其自交割日起在上市公司或其下屬公司任職期間已滿36個月但不足48個月的，上市公司有權以1元的總價向曹一孚回購其在本次交易中取得的對價股份的75%並予以註銷；若已滿48個月但不足60個月的，則上市公司有權以1元的總價向曹一孚回購其在本次交易中取得的對價股份的50%並予以註銷。因此，倘若曹一孚在自交割日起36個月後不再在上市公司或其下屬子公司任職，由於彼時曹一孚的股份鎖定期亦屆滿，其因完成業績及減值補償（如涉及）或者部分/全部減持了股份，則可能令上市公司面臨無法及時且足額地回購併註銷曹一孚擁有股份的風險。
儘管《框架協議》明確約定了若曹一孚所持上市公司股份數量不足前述應被回購的股份數量的，就差額部分，曹一孚應以現金方式進行補償。但一方面在觸發該等現金補償時，可能在時效上存在一定滯後性；另一方面，亦可能發生無力支付現金賠償義務，甚至可能存在相關方違反約定的情形。提請投資者充分關註上述風險。
五、中介機構核查意見
經核查，獨立財務顧問認為：1、本次交易具有協同性，具體體現在銷售渠道協同和研發體系協同兩大方面。2、本次交易後，標的公司將成為上市公司的全資子公司，將被納入上市公司管理體系，上市公司從整體管理原則、管理架構的設計、日常經營的管控方面實現對標的公司的實際控制。3、本次交易的《框架協議》中明確約定了曹一孚的競業限制與任職期限以及維持其他核心人員在標的公司持續任職的條款，關於曹一孚的競業限制與任職期限，《框架協議》中明確載明了其違約責任，具有有效性。4、針對上述關於協同效應、對標的公司的控制能力、人才流失、違反競業禁止承諾的相關風險，上市公司已在預案中作了補充披露。
第三題：關於主要產品和業務
問題1、關於SYN023
預案披露，標的公司核心產品 SYN023 具有替代狂犬病免疫球蛋白產品的作用，目前已在中國大陸地區開展III期臨床試驗，在美國已完成IIa期臨床試驗。
請公司：（1）披露SYN023的市場前景、預計收益及依據，並就可能存在的不確定性進行風險提示；（2）結合我國控制狂犬病相關政策，披露狂犬病被動免疫產品是否會出現市場萎縮及依據，並進行風險提示；（3）結合狂犬病被動免疫產品在生產、流通及醫保等方面的政策，披露SYN023生產和銷售存在的不確定性，並進行針對性的風險提示；（4）披露該產品在本次估值中的考慮及佔比。
請財務顧問發表意見，請評估師就第（4）問發表意見。
回覆：
一、披露SYN023的市場前景、預計收益及依據，並就可能存在的不確定性進行風險提示
（一）SYN023產品的市場前景
1、狂犬病暴露及預防概述
根據中國《狂犬病暴露預防處置專家共識（2019）》，狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的以恐風、恐水、咽肌痙攣、癱瘓等神經系統症狀為主要表現的傳染病，該病發病後進展快，尚無有效治療手段，病死率幾乎100%，臨床主要通過狂犬病暴露後預防來降低發病率。
根據《狂犬病暴露預防處置專家共識（2019）》，狂犬病暴露是指被（疑似）狂犬或者其他攜帶狂犬病病毒動物咬傷、抓傷、舔舐黏膜或傷口，或者開放性傷口、黏膜接觸可能感染狂犬病病毒的動物唾液或者組織。狂犬病暴露分為三級：I 級暴露為完好的皮膚接觸動物及其分泌物或排洩物，Ⅱ級暴露為無明顯出血的咬傷、抓傷傷口接觸動物及其分泌物或排洩物，Ⅲ級暴露為有明顯出血，穿透性的皮膚咬傷或抓傷傷口接觸動物及其分泌物或排洩物，或暴露於蝙蝠。I級暴露無需處裡，Ⅱ級和Ⅲ級暴露需要進行暴露後預防處置，包括狂犬病疫苗接種和使用狂犬病被動免疫製劑，規範的暴露後預防可幾乎100% 預防發病。
根據《狂犬病預防控制技術指南（2016）》，狂犬病疫苗與被動免疫製劑聯合使用，對於狂犬病暴露後預防至關重要，國內很多暴露後免疫失敗病例，是因未使用被動免疫製劑或使用方法不當造成的。2018 年世界衛生組織狂犬病疫苗立場文件表示，接種狂犬病疫苗，到產生足夠的中和抗體需要7至14天，這期間保護力的缺失可能導致狂犬病發病，被動免疫製劑可以在此保護力空白區，發揮快速保護效果，降低發病率。所以首劑疫苗免疫時應儘早注射狂犬病被動免疫製劑。世界衛生組織建議，Ⅲ級暴露患者和頭頸四肢咬傷患者優先使用被動免疫製劑。美國疾病控制與預防中心（CDC）建議，首次咬傷和非咬傷暴露患者均應儘快接種狂犬病人免疫球蛋白和狂犬病疫苗。《狂犬病預防控制技術指南（2016）》建議，Ⅲ級暴露者，應立即處理傷口，並按照相關規定使用狂犬病被動免疫製劑，並接種狂犬病疫苗。《狂犬病暴露預防處置專家共識（2019）》建議，既往無免疫史或免疫史不全的狂犬病Ⅲ級暴露、神經分布密集的部位（如頭、面、會陰、手部等）和嚴重免疫功能缺陷的Ⅱ級暴露病例應當在傷口部位充分浸潤注射狂犬病人免疫球蛋白。《2019年中國犬咬傷治療急診專家共識》建議，既往無免疫史或免疫史不全的狂犬病Ⅲ級暴露、頭頸四肢咬傷患者和嚴重免疫功能缺陷的Ⅱ級暴露病例均應注射狂犬病人免疫球蛋白。
根據《狂犬病暴露預防處置專家共識（2019）》，目前我國常用的被動免疫製劑是狂犬病人免疫球蛋白，狂犬病人免疫球蛋白是由供漿員接種狂犬病疫苗後，待其血液抗體水平≥10 IU/ml 時捐獻血漿，經提取而成，其血漿原料供應有限，且存在血源汙染風險。抗狂犬病毒單克隆抗體屬於新型的被動免疫製劑，可大規模生產和質量標準化，不存在血源汙染風險，其對人血及動物來源產品的替代是被動免疫製劑的發展方向。世界衛生組織建議，抗狂犬病單克隆抗體製劑應將針對病毒不同抗原位點的多株單抗組合成「雞尾酒式」組合製劑，以保證單抗製劑對不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性，並建議將含有針對兩種或兩種以上具有不重疊表位的單克隆抗體產品列為優先研究領域。
2、SYN023產品簡介
SYN023是新型的狂犬病被動免疫製劑，是研發進展最快的人源化抗狂犬病毒組合單抗，也是唯一開展全球多中心臨床研究的在研產品，臨床用於狂犬病暴露後預防。根據世界衛生組織建議，抗狂犬病單克隆抗體製劑應將多株單抗組合成「雞尾酒式」組合製劑，以保證單抗製劑對不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。SYN023採用雞尾酒療法，是可以識別兩種抗原表位的重組人源抗狂犬病毒單抗的組合製劑。
3、SYN023市場前景
SYN023 的市場來源於對被動免疫製劑空白市場的覆蓋和對狂犬病人免疫球蛋白的替代。
狂犬病被動免疫製劑市場增長空間大。據統計，我國狂犬病暴露人群約4,000萬人，2019年，狂犬病疫苗接種人數約1,400萬人次（銷售量5883萬支），其中Ⅲ級暴露者約700萬人次，但狂犬病人免疫球蛋白接種人數僅200萬人次（銷售量1213萬支），目前我國狂犬病預防形勢依然嚴峻，由此可見狂犬病被動免疫製劑空白市場較大。
我國被動免疫製劑市場高速增長。根據藥智網數據，2019 年，我國狂犬病人免疫球蛋白籤發金額為19.59億元，籤發量為1,213萬支，2017-2019年複合增長率為46%，市場快速增長。
SYN023研發進度快，產品優勢明顯。目前，我國有3款在研的抗狂犬病毒單抗，其中抗狂犬病毒單抗製劑有1中，含有2種抗狂犬病毒單抗的組合製劑有2個。SYN023在上述組合製劑中，研發進度較快，也是唯一開展全球多中心臨床研究的在研抗狂犬病毒單抗產品，已進入國際多中心關鍵性臨床Ⅱb/Ⅲ期和國內臨床Ⅲ期研究。與狂犬病人免疫球蛋白相比，SYN023可以實現大規模生產和質量標準化，不來源於人血漿，解決了狂犬病人免疫球蛋白面臨的產量受限及潛在安全性問題。根據世界衛生組織建議，抗狂犬病單克隆抗體製劑應將多株單抗組合成「雞尾酒式」組合製劑，以保證單抗製劑對不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。SYN023採用雞尾酒療法，可以識別兩種抗原表位的重組人源抗狂犬病毒單抗的組合製劑。
全球已上市和在研的抗狂犬病毒單抗研發進展
品名 廠家 單抗數量 是否人源 開發地區 研發進展
重組人源抗狂犬病毒 華北製藥 1 人源 中國 申請上市（中國）
單抗注射液
臨床Ⅲ期（中國）
SYN023 興盟生物 2 人源 中國/美國 臨床Ⅱb/Ⅲ期（美
國）
重組人源抗狂犬病毒
單抗NM57S/NC08注 華北製藥 2 人源 中國 臨床I期（中國）
射液組合製劑
（二）補充披露情況
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「二、業務與技術」之「（一）主要產品或服務」中補充披露。
（三）SYN023產品研發進度及市場競爭前景存在不確定性風險
標的公司SYN023產品已進入中國臨床Ⅲ期，美國臨床Ⅱb/Ⅲ期，上市預期較高。但SYN023仍然面臨後續研發進度不及預期或研發失敗，同類競品上市加劇競爭等風險，致使SYN023未能實現預期市場目標，進而導致標的公司資產減值或影響上市公司整體業績、財務狀況的風險。
上述回復內容已在預案之「重大風險提示」以及「第七章 本次交易的報批事項及風險提示」之「二、本次交易相關的風險」中進行了補充披露。
二、結合我國控制狂犬病相關政策，披露狂犬病被動免疫產品是否會出現市場萎縮及依據，並進行風險提示
狂犬病在世界範圍內流行，嚴重危害人民身體健康和公共衛生安全。全世界超過2/3的國家和地區曾報告發生人畜狂犬病疫情，每年因狂犬病致死的人數約7萬人。狂犬病是目前世界上病死率最高的傳染病，一旦出現臨床症狀，疾病進展很快，且無有效治療手段，病死率幾乎為100%，目前主要通過預防的方式減少發病人數，進而降低狂犬病的危害。
近年來，在中央一系列政策措施支持下，動物疫病防治工作基礎不斷強化，法律體系基本形成。國家修訂了動物防疫法，制定了獸藥管理條例和重大動物疫情應急條例，出臺了應急預案、防治規範和標準，印發了《國家中長期動物疫病防治規劃》。同時在各級政府領導下，農業部門與有關部門加強合作，加大犬免疫和監測工作力度，積極探索狂犬病綜合防治試點模式，加強防控知識宣傳和培訓，防治工作取得了積極進展。隨著監測工作的逐步加強，從長期看，需接受被動免疫的狂犬病暴露人群數量存在下降的可能，從而導致狂犬病被動免疫產品面臨目標市場萎縮的風險。
（三）相關補充披露
上述回復內容已在預案之「重大風險提示」以及「第七章 本次交易的報批事項及風險提示」之「二、本次交易相關的風險」中進行了補充披露」。
三、結合狂犬病被動免疫產品在生產、流通及醫保等方面的政策，披露SYN023生產和銷售存在的不確定性，並進行針對性的風險提示
（一）狂犬病被動免疫產品在生產、流通及醫保等方面的政策
目前臨床常用的狂犬病被動免疫產品是狂犬病人免疫球蛋白。生產方面，狂犬病人免疫球蛋白屬於血液製品，其生產、經營活動需符合《血液製品管理條例》、《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》血液製品附錄修訂稿的要求，SYN023屬於單克隆抗體類生物製品，不屬於血液製品，生產應符合《藥品管理法》、《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》的規定。
流通方面，國家食品藥品監督管理總局2017年發布了《生物製品批籤發管理辦法》，要求對獲得上市許可的血液製品實施批籤發管理，即在每批產品上市銷售前或者進口時，指定藥品檢驗機構進行資料審核、現場核實、樣品檢驗，未通過批籤發的產品，不得上市銷售或者進口。狂犬病人免疫球蛋白需按照《生物製品批籤發管理辦法》規定，通過批籤發後上市銷售，SYN023屬於單克隆抗體類生物製品，不在《生物製品批籤發管理辦法》的監管範圍內，但需經國務院藥品監督管理部門批准並取得藥品註冊證書後才能上市銷售。
醫保方面，狂犬病人免疫球蛋白被列入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（2019版），為乙類藥品，SYN023暫未獲批上市，未被列入國家基本醫保目錄，臨床推廣中可能直面已進入醫保的狂犬病被動免疫製劑產品的競爭。
（二）SYN023產品研發失敗、商業化不達預期、市場競爭格局變化導致標的公司股權價值下降風險
在本次預估值中SYN023所佔比重為65%-75%。截至本預案出具日，標的公司SYN023產品已進入中國臨床III期，美國臨床IIb/III期，上市預期較高。但SYN023仍然面臨後續研發進度不及預期或研發失敗，同類競品上市加劇競爭等風險，致使SYN023未能實現預期市場目標，進而導致標的公司資產減值或影響上市公司整體業績、財務狀況的風險。此外若SYN023上市後無法進入醫保目錄，在臨床推廣中將面臨醫保類狂犬病被動免疫製劑的競爭，存在銷售不達預期的風險。
同時，由於截至本預案出具日，上市公司尚未聘請評估機構，本預案披露的SYN023預計數據均基於現有階段數據進行的預測。若SYN023所處市場增速、未來市場規模、產品市場佔有率、市場競爭格局不及預期，則對標的公司股權價值造成較大負面影響，提請投資者關注相關風險。
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「二、業務與技術」之「（一）主要產品或服務」、「重大風險提示」以及「第七章 本次交易的報批事項及風險提示」中進行了補充披露」。
四、披露該產品在本次估值中的考慮及佔比
（一）本次預估值過程中針對SYN023產品的主要假設
本次預估值中關於SYN023的主要假設和測算依據詳見本問詢函回復「第一題：關於標的公司估值」之「一、結合標的公司估值方法、主要估值假設及其合理性、重要指標測算等因素，披露標的公司估值合理性」。
（二）本次預估值過程中針對SYN023產品的估值佔比
本次預估值初步考慮SYN023、SYN008、SYN004和其他業務未來的收入貢獻，其中SYN023佔預估值的比重約65%-75%之間。
（三）補充披露情況
上述回復內容已在預案之「第六章 標的資產的預估及擬定價情況」中補充披露。
（四）財務顧問核查意見：
經核查，獨立財務顧問認為上市公司對特定情況下狂犬病被動免疫產品面臨目標市場萎縮的風險已作出提示，同時已對SYN023的市場前景及依據做了充分的信息披露。對可能存在的生產、流通、銷售、醫保等方面的不確定性進行了針對性的風險提示。本次預估值初步考慮SYN023、SYN008、SYN004和其他業務未來的收入貢獻，其中SYN023佔預估值的比重約為 65%-75%之間。
問題2、關於SYN008
預案披露，SYN008項目為奧馬珠單抗生物類似藥（Xolair），主要用於治療中、重度過敏性支氣管哮喘和蕁麻疹，目前正在中國申請III期臨床，標的公司已將SYN008的中國開發及商業化權利獨家授予石藥集團。
請公司：（1）披露SYN008原研藥專利到期情況，及對SYN008實現商業化的影響；（2）披露SYN008主要適應症的市場規模和競爭格局，結合SYN008的競爭優勢及劣勢，社保政策等因素，分析SYN008的商業前景；（3）披露標的公司就SYN008與石藥集團具體協議安排、預計收益及測算依據，該產品在本次估值中的考慮及佔比；（4）結合SYN008商業前景及獲得預計收益存在的不確定性進行針對性的風險提示。
請財務顧問發表意見，請評估師就第（3）問發表意見。
回覆：
一、披露SYN008原研藥專利到期情況，及對SYN008實現商業化的影響；
SYN008對應的原研藥為Roche/Novartis的奧馬珠單抗（Omalizumab，商品名：Xolair），目前Xolair與抗體分子、凍幹製劑、治療用途相關的核心專利在歐洲、美國、中國均已過期或未被保護，其預充式注射器相關的美國和歐洲專利將於 2024 年到期。SYN008 計劃於 2024 年在歐盟和中國同步申請上市，預計SYN008的正常申請上市及獲批流程不會受到Xolair核心專利影響，且在各核心專利已到期的情況下，SYN008亦可正常上市銷售。
Xolair核心專利到期情況
專利號 保護內容 國家/地區 到期時間
EP1260521B1 抗體分子 歐洲 2012
專利號 保護內容 國家/地區 到期時間
US6329509B1 抗體分子 美國 2018
EP1516628A1 凍幹製劑 歐洲 2016
US7060268B2 凍幹製劑 美國 2016
EP0407392A1 治療用途 歐洲 2008
US5543144A 治療用途 美國 2013
EP1610820A1 預充式注射器 歐洲 2024
US20120064086A1 預充式注射器 美國 2024
二、披露SYN008主要適應症的市場規模和競爭格局，結合SYN008的競爭優勢及劣勢，社保政策等因素，分析SYN008的商業前景；
SYN008是注射用奧馬珠單抗的生物類似藥（原研藥商品名：Xolair），注射用奧馬珠單抗是一種抗IgE（免疫球蛋白E）人源化單克隆抗體，可抑制IgE與肥大細胞和嗜鹼性細胞上的高親和性IgE受體的結合，臨床用於治療過敏性哮喘和慢性特發性蕁麻疹。奧馬珠單抗是FDA批准的第一個，也是唯一的通過抗IgE治療中重度持續性過敏性哮喘的單抗，也是第一種被批准用於慢性特發性蕁麻疹的生物製劑。
過敏性哮喘又稱變應性哮喘是指由過敏原引起和/或觸發的一類哮喘，在全球患病率較高。世界變態反應組織白皮書估計全球過敏性疾病的患病率為10%~40%，其中支氣管哮喘患者 3 億。美國國家健康與營養調查（NHANES）（2005—2006年）提示，哮喘的患病率為8.8%，其中62.1%為過敏性哮喘，估算美國過敏性哮喘患者約1800萬人。根據《中國過敏性哮喘診治指南（第一版，2019）》，中國大陸地區成人哮喘的患病率為1.24%，據估計我國大約有3000萬哮喘患者，其中過敏性哮喘佔支氣管哮喘的60%~80%，推算我國過敏性哮喘患者約2100萬人。
奧馬珠單抗2003年獲FDA批准上市，至今已在美國、歐盟、日本、中國等90多個國家上市，已有13萬以上哮喘患者的使用經驗，療效顯著。根據藥智網數據，奧馬珠單抗2019年全球銷售額為32.00億美元，2017-2019年複合增長率9.20%。2017年，奧馬珠單抗獲中國食品藥品監督管理總局批准上市，根據米內網醫療終端數據，2019銷售額為3623萬元，同比增長132.52%，在中國阻塞性氣管病全身用藥（非腎上腺素能藥）市場份額佔比僅0.5%，未來提升空間較大。
根據Cortellis資料庫和藥物臨床試驗登記和信息公示平臺的數據，截至2020年11月22日，目前全球已上市和在研的抗IgE單克隆抗體中，美國、歐洲和澳大利亞共有6個，已上市1個；中國有5個，已經上市1個。標的公司的SYN008國內權益已轉讓給石藥集團，目前正在申請臨床Ⅲ期研究；海外市場中，SYN008已在澳大利亞完成臨床Ⅰ期研究，正在歐洲申請臨床Ⅲ期研究。
中國已上市和進入臨床研究階段的抗IgE單克隆抗體研發進展
藥品名 廠家 研發狀態 適應症
奧馬珠單抗 諾華製藥 已上市 哮喘
奧馬珠單抗生物創新藥 邁博藥業 臨床Ⅲ期 哮喘
奧馬珠單抗生物類似藥 石藥百克（興盟授權） I期（申請臨床Ⅲ期） 哮喘、蕁麻疹
奧馬珠單抗生物類似藥 浙江海正 I期尚未招募 哮喘、蕁麻疹
奧馬珠單抗生物類似藥 四川遠大蜀陽 1期尚未招募 哮喘
註：數據來源於Cortellis、藥物臨床試驗登記和信息公示平臺，數據截至2020年11月22日。
美國、歐洲、澳大利亞已上市和進入臨床研究階段的抗IgE單克隆抗體研發進
展
藥品名 廠家 研發狀態 適應症 地區
omalizumab Genentech Inc 上市 哮喘、蕁麻疹 美國
NovartisAG 上市 哮喘、蕁麻疹 歐洲、澳大利亞
omalizumab Synermore I期（申請臨床
biosimilar Biologics Co Ⅲ期） 哮喘、蕁麻疹 歐洲
Ltd2
ligelizumab Novartis AG 臨床Ⅲ期 蕁麻疹 美國、歐洲、澳
大利亞
omalizumab Glenmark
biosimilar Pharmaceuticals 臨床Ⅰ期 哮喘、蕁麻疹 美國
Ltd
omalizumab CelltrionInc 臨床Ⅰ期 哮喘、蕁麻疹 澳大利亞
biosmilar
International
omalizumab Biotechnology 臨床Ⅲ期 哮喘 歐洲
biosimilar CenterGenerium
LLC
2 中文名：興盟生物科技股份有限公司（興盟臺灣）。截至本問詢函回復出具日，該公司為標的公司同一
控制下企業。興盟臺灣及其下屬公司將其擁有的與標的公司主營業務相關的資產和業務整合至標的公司。
詳見，預案「重大事項提示」之「（二）興盟蘇州的資產、業務重組安排」。
註：數據來源於Cortellis，數據截至2020年11月22日。
另外，其他用於治療哮喘的單克隆抗體包括抗IL?5單抗、抗IL?4單抗、抗IL?13單抗等，這類細胞因子抗體主要針對重度嗜酸性粒細胞性哮喘。美國、歐洲和澳大利亞市場中，已上市和在研的細胞因子抗體有15個，已上市的產品有4個，包括benralizumab、dupilumab、mepolizumab、reslizumab，臨床Ⅱ期的產品有6個，臨床Ⅰ期的產品有5個。中國市場，賽諾菲的dupilumab已上市，臨床Ⅲ期的產品有2個，臨床Ⅰ期的產品有1個。
中國已上市和進入臨床研究階段的抗IL單克隆抗體研發進展藥品名 廠家 適應症 研發狀態 靶點 地區
dupilumab 賽諾菲 哮喘 上市 IL-13受體拮抗劑; 中國
IL-4受體拮抗劑
美泊利單抗 葛蘭素 哮喘 臨床Ⅲ期 白細胞介素-5受體 中國
mepolizumab 拮抗劑
benralizumab MedImmune 哮喘 臨床Ⅲ期 白細胞介素-5受體 中國
LLC 拮抗劑
610, 3Sbio 三生國健 哮喘 臨床Ⅰ期 白細胞介素-5受體 中國
拮抗劑
註：數據來源於Cortellis、藥物臨床試驗登記和信息公示平臺，數據截至2020年11月22日。
SYN008對應的原研藥注射用奧馬珠單抗（Xolair）於2017年在中國上市，2019年11月通過談判降價進入國家醫保乙類目錄後，銷售額快速增長，2020年上半年全國醫療終端的銷售額達4,282萬元，超過2019年全年銷售額3,623萬元。SYN008為注射用奧馬珠單抗的生物類似藥，根據2020年9月的《基本醫療保險用藥管理暫行辦法》，《基本醫療保險藥品目錄》實行通用名管理，該目錄內藥品的同通用名藥品自動屬於基本醫療保險基金支付範圍，因而SYN008上市後自動納入醫保目錄，但存在降價風險。另外，用於哮喘治療的其他靶點單抗藥，目前已上市的度普利尤（dupilumab）單抗注射液尚未進入醫保，其餘產品尚處於臨床試驗階段，這類產品若後續通過降價進入醫保目錄，有可能搶佔注射用奧馬珠單抗的部分市場份額，進而存在影響SYN008上市後市場份額的風險。
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「二、業務與技術」之「（一）主要產品或服務」中補充披露。
三、披露標的公司就SYN008與石藥集團具體協議安排、預計收益及測算依據，該產品在本次估值中的考慮及佔比
（一）與石藥集團的具體安排
根據標的公司與石藥集團百克（山東）生物製藥有限公司（後稱「石藥百克」）於SYN008在I期臨床階段籤訂的《關於SYN008項目產品開發協議》，SYN008在中國將以石藥百克作為主體申請藥品上市，藥品實現商業化後，石藥百克將按照淨銷售額的10%向標的公司支付銷售提成。
（二）本次預估值過程中，SYN008產品的收入預估主要假設：
本次預估值中關於SYN008的主要假設和測算依據詳見本問詢函回復「第一題：關於標的公司估值」之「一、結合標的公司估值方法、主要估值假設及其合理性、重要指標測算等因素，披露標的公司估值合理性」。
（三）該產品在本次估值中的考慮及佔比
本次預估值初步考慮SYN023、SYN008、SYN004和其他業務未來的收入貢獻，其中SYN008佔預估值的比重約15%-20%。
（四）補充披露情況
上述回復內容已在預案之「第六章 標的資產的預估及擬定價情況」中補充披露。
四、結合 SYN008 商業前景及獲得預計收益存在的不確定性進行針對性的風險提示
SYN008產品研發失敗、商業化不達預期、市場競爭格局變化導致標的公司股權價值下降風險
在本次預估值中SYN008所佔比重為15%-20%。作為哮喘領域第一個靶向治療藥物，也是第一種被批准用於慢性特發性蕁麻疹的生物製劑，奧馬珠單抗已獲全球廣泛認可，成為銷售額超30億美金的重磅新藥，標的公司SYN008為奧馬珠單抗生物類似藥，對應市場空間較大，臨床進展較快，但仍面臨後續研發進度不及預期，多種奧馬珠單抗生物類似藥上市加劇市場競爭，且標的公司暫時沒有海外銷售渠道，銷售推廣不及預期等因素，上述因素都可能會導致標的公司資產減值或影響上市公司整體業績、財務狀況的風險。SYN008所處的市場競爭激烈，即使成功上市後仍然存在商業化前景不確定性和效果不達預期的風險。
同時，由於截至本預案出具日，上市公司尚未聘請評估機構，本預案披露的SYN008預計數據均基於現有階段數據進行的預測。若SYN008所處市場增速、未來市場規模、產品市場佔有率、市場競爭格局不及預期，則對標的公司股權價值造成較大負面影響，提請投資者關注相關風險。
上述回復內容已在預案之「重大風險提示」以及「第七章 本次交易的報批事項及風險提示」之「二、本次交易相關的風險」中進行了補充披露。
五、財務顧問核查意見：
經核查，獨立財務顧問認為上市公司已對SYN008的專利、競爭格局、市場前景及依據、社保政策做了補充信息披露，並對可能存在的專利、市場等方面的不確定性進行了針對性的風險提示。本次預估值初步考慮 SYN023、SYN008、SYN004和其他業務未來的收入貢獻，其中SYN008產品佔預估值的比重約15%-20%之間。
問題3、關於其他在研產品
預案披露，除SYN023和SYN008外，標的公司產品管線還有7款產品，均處於臨床前或者臨床I期，且多為熱門靶點。
請公司：（1）披露上述7款產品預計上市時間；（2）結合各適應症市場規模及競爭格局，各在研產品同一靶點下境內外已上市和在研產品數量和進展情況，披露在研產品的前景、競爭力及依據，並進行針對性的風險提示；（3）結合上述7款產品在估值中的具體考慮及佔比，披露公司是否在協議中就該等產品研發及商業化失敗等情形，採取保護措施及有效性。
請財務顧問發表意見，請評估師就第（3）問發表意見。
回覆：
標的公司其他7款產品在本次交易中估值佔比較小，尚處於臨床早期階段，且均為熱門靶點，同一靶點下行業競爭激烈，其預計上市時間取決於後續具體研發計劃的制定和實施，均存在研發失敗、不及預期的風險以及後續商業化不確定性的風險。
一、披露上述7款產品預計上市時間
產品代碼 產品名稱 適應症 地區 研發進展 預計上市
時間
重組抗EGFR單克隆抗體注射 EGFR 過表 2024年或
SYN004 液 達轉移性結 中國 臨床Ib期 2025年
直腸癌
SYN125+SYN004重組抗PD-1人源化單克隆抗體 實體瘤 美國 臨床I期 2026年
（聯合用藥) 注射液
金黃色葡萄
SYN100 重組抗金黃色葡萄球菌毒素人 球菌感染導 美國 臨床前 2026年
源化單克隆抗體注射液 致的呼吸機
相關性肺炎
SYN109 重組人源抗RANKL單克隆抗 骨腫瘤/骨質 中國 臨床前 2025年或
體注射液 疏鬆症 2026年
SYN112 重組抗VEGF人源化單克隆抗 糖尿病性黃 中國 臨床前 2025年或
體注射液 斑水腫 2026年
SYN060 重組全人抗腫瘤壞死因子α單 類風溼關節 澳大利亞 臨床I期 -
克隆抗體注射液 炎
SYN050 重組人源化抗VEGF單克隆抗 轉移性結直 中國 臨床前 -
體注射液 腸癌
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「二、業務與技術」之「（一）主要產品或服務」中補充披露。
二、結合各適應症市場規模及競爭格局，各在研產品同一靶點下境內外已上市和在研產品數量和進展情況，披露在研產品的前景、競爭力及依據，並進行針對性的風險提示
（一）SYN004產品的市場前景
SYN004是重組嵌合抗EGFR單克隆抗體，是生物創新藥，臨床用於結直腸癌的治療。
我國結直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發病率和死亡率均保持上升趨勢。2018 年中國癌症統計報告顯示：我國結直腸癌發病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3及第5位，新發病例37.6萬，死亡病例19.1萬。其中，城市遠高於農村，且結腸癌的發病率上升顯著。多數病人在確診時已屬於中晚期。
根據藥智網數據，2019年，全球西妥昔單抗銷售額為105億元，2017-2019年複合增長率-1.66%。根據米內網醫療終端數據，我國西妥昔單抗銷售額為12.56億元，2017-2019年國內市場複合增長率達36.52%，市場快速增長。
根據Cortellis資料庫和藥物臨床試驗登記和信息公示平臺的數據，截至2020年11月22日，全球已上市和進入臨床研究階段的抗EGFR單克隆抗體有29個，其中：美國有10個，已上市的有2個，進入臨床Ⅱ期的有3個，進入臨床Ⅰ期的有5個；我國有18個，其中已上市的有1個，預註冊的有1個，進入臨床Ⅲ期的有5個，進入臨床Ⅱ期研究的有2個，進入臨床Ⅰ期的有9個。
SYN004目前正在美國開展轉移性結直腸癌的I期臨床研究，在中國開展轉移性結直腸癌的 Ib期臨床研究，是國內唯一同時在美國食品藥品監督管理局和中國國家藥品監督管理局提交註冊申請、並在中美同時開展臨床 I 期研究的抗EGFR單抗。SYN004與同靶點已上市產品西妥昔單抗（愛必妥）相比，SYN004避免了免疫原性可能導致的過敏反應，具有藥效等效和更好的安全性優勢。
我國上市和進入臨床研究階段的用於結直腸癌治療的抗EGFR單克隆抗體
研發進展
品名 廠家 研發狀態 適應症
西妥昔單抗 Imclone LLC 上市 轉移性結直腸癌
帕尼單抗 貝達-安進位藥 預註冊 轉移性結直腸癌
西妥昔單抗生物類似藥 邁博藥業 臨床Ⅲ期 轉移性結直腸癌
西妥昔單抗生物類似藥 四川科倫藥業 臨床Ⅲ期 轉移性結直腸癌
西妥昔單抗生物類似藥 安普澤生物醫藥 臨床Ⅲ期 轉移性結直腸癌
KL-A166 四川科倫藥業 臨床Ⅲ期 結直腸癌
帕尼單抗生物類似藥 齊魯製藥 臨床Ⅲ期 轉移性結直腸癌
Ametumumab 賽倫生物 臨床Ⅱ期 轉移性結直腸癌
SCT-200 北京神州細胞 臨床Ⅱ期 轉移性結直腸癌
SYN-004 興盟生物 臨床Ⅰb期 轉移性結直腸癌
尼妥珠單抗 百泰 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
西妥昔單抗生物類似藥 三生國健 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
西妥昔單抗生物類似藥 桂林三金 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
MRG-003 上海美雅珂生物技術 臨床Ⅰ期 結直腸癌
尼妥珠單抗生物類似藥 上海津曼特生物科技 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
帕尼單抗生物類似藥 華蘭生物 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
SHR-A1811 江蘇恆瑞醫藥 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
西妥昔單抗生物類似藥 上海景澤生物技術 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
註：數據來源於Cortellis、藥物臨床試驗登記和信息公示平臺，數據截至2020年11月22日。
美國上市和進入臨床研究階段的用於結直腸癌治療的抗EGFR單克隆抗體
研發進展
品名 廠家 研發狀態 適應症
AFM-24 Affimed NV 臨床Ⅱ期 轉移性結直腸癌
BCA-101 BicaraTherapeutics 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
Inc
cetuximab Imclone LLC 上市 轉移性結直腸癌
MerckKGaA 臨床Ⅱ期 轉移性結直腸癌
BarbaraAnn
EGFR BATs Karmanos Cancer 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
Institute
MCLA-158 Merus BV 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
panitumumab Amgen Inc 上市 轉移性結直腸癌
patritumab deruxtecan Daiichi Sankyo Co Ltd 臨床Ⅱ期 轉移性結直腸癌
serclutamab talirine AbbVie Inc 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
SYN-004 Synermore Biologics 臨床Ⅰ期 轉移性結直腸癌
CoLtd
trastuzumab AstraZenecaplc 臨床Ⅱ期 轉移性結直腸癌
deruxtecan
註：數據來源於Cortellis，數據截至2020年11月22日。
標的公司SYN004所處的用於結直腸癌治療的EGFR單抗市場空間較大，成長性較好，但仍面臨美國新冠疫情導致臨床進展不及預期或研發失敗，多種靶向EGFR單抗上市加劇市場競爭，銷售推廣不及預期等風險因素，進而導致標的公司資產減值，或影響上市公司整體業績。
（二）SYN125+SYN004產品的市場前景
SYN125是重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液，是生物創新藥，具有專有的抗原表位，是免疫抑制的強效靶點。SYN125擬開發與SYN004聯合用藥治療結直腸癌與頭頸癌。
帕博利珠單抗和納武利尤單抗為全球率先獲批上市的兩款PD-1單抗，根據藥智網數據，2019年，帕博利珠單抗全球銷售額為763億元，2017-2019年年複合增長率 72.57%，納武利尤單抗銷售額為 551 億元，2017-2019 年複合增長率18.07%。根據米內網醫療終端數據，2019年我國帕博利珠單抗銷售額7.32億元，同比增長157.48%，納武利尤單抗銷售額4.63億元，同比增長79.72%，兩款PD-1單抗銷售額均快速提升。
目前全球較少PD-1聯合其它單抗治療實體瘤的產品上市，僅Opdivo(靶點PD-1)與Yervoy(靶點CTLA-4)獲批用於聯合治療黑色素瘤、腎細胞癌、肝細胞癌等。針對PD-1與EGFR兩大靶點的在研聯合用藥方案有4個，其中在美國有2個進入臨床Ⅱ期，1個進入臨床Ⅰ期，在中國有1個進入臨床Ⅱ期。
興盟生物的SYN125與SYN004聯合用藥方案在美國進行結直腸癌和頭頸癌的臨床I期研究，且在同靶點方案中唯一針對結直腸癌適應症，但未來可能面臨美國新冠疫情導致臨床試驗進展不及預期、臨床試驗效果不及預期、以及市場推廣不及預期的風險。下表為全球PD-1和EGFR靶點單抗聯合用藥研發進展。
品名 廠家 研發現 適應症 地區 靶點 時間
狀
Pembrolizumab 默沙東 臨床Ⅱ 復發/轉移性頭 美國 PD-1;EGFR 2017/03
+Cetuximab 期 頸癌
Nivolumab+Cetuxim 禮來/百時美 臨床Ⅰ/ 復發/轉移性頭 美國 PD-1;EGFR 2017/12
ab 施貴寶 Ⅱ期 頸癌
SYN125+SYN004 興盟生物 臨床Ⅰ 結直腸癌、頭 美國 PD-1;EGFR 2020/4
期 頸癌
HLX10+HLX07 復宏漢霖 臨床Ⅱ 晚期頭頸癌 中國 PD-1;EGFR 2020/04
期
註：數據來源於Cortellis、藥物臨床試驗登記和信息公示平臺，數據截至2020年11月22日。
（三）SYN100產品的市場前景
SYN100是重組抗金黃色葡萄球菌毒素人源化單克隆抗體注射液，是生物創新藥，擬用於因金黃色葡萄球菌感染而導致的呼吸機相關性肺炎(VAP)的輔助治療。
呼吸機相關性肺炎(VAP)是常見的醫院獲得性感染，包括VAP在內的下呼吸道感染在國內外均居醫院獲得性感染首位，診斷和治療較為困難，病死率高。金黃色葡萄球菌是我國VAP最常見的病原菌之一。
根據米內網醫療終端數據，我國抗細菌感染用藥市場銷售額為 1,616.93 億元，近幾年，在抗生素限制使用政策的影響下，我國抗生素市場增長放緩。
根據Cortellis和藥物臨床試驗登記和信息公示平臺的數據，截至2020年11月22日，全球暫未有用於金黃色葡萄球菌感染的單抗上市。在美國，處於臨床研究階段的在研單抗有3個，均為溶血素α抑制劑，其中臨床Ⅲ期的有1個，臨床Ⅱ期的有2個。在中國，進入臨床Ⅲ期的有1個，處於臨床前研究階段的有1個。
抗細菌感染藥物市場空間大，在加強抗菌藥物臨床應用管理，遏制細菌耐藥的環境下，SYN100作為針對金黃色葡萄球菌感染的在研創新單抗藥，可以降低細菌耐藥風險。但SYN100尚處於臨床前研究階段，存在研發進展不及預期或研發失敗的風險。
中國抗金黃色葡萄球菌感染單克隆抗體研發進展
品名 廠家 研發現狀 適應症 地區 靶點 時間
Tosatoxumab 深圳市瑞迪 臨床Ⅲ期 金黃色葡萄 中國 溶血素α 2019/11/26
/託沙妥單抗 生物 球菌感染
SYN100 興盟生物 臨床前 金黃色葡萄 中國 溶血素α 2019
球菌感染
註：數據來源於Cortellis、藥物臨床試驗登記和信息公示平臺，數據截至2020年11月22日。
美國進入臨床研究階段的抗金黃色葡萄球菌感染單克隆抗體研發進展
品名 廠家 研發現狀 適應症 地區 靶點 時間
Omodenbama XBiotech Inc 臨床Ⅱ期 金黃色葡萄 美國 溶血素α 2015/5/28
b 球菌感染
suvratoxuma MedImmune 臨床Ⅱ期 金黃色葡萄 美國 溶血素α 2014/11/6
b LLC 球菌感染
Tosatoxumab Aridis 金黃色葡萄
/託沙妥單抗 Pharmaceutical 臨床Ⅲ期 球菌感染 美國 溶血素α 2019/1/31
s Inc
註：數據來源於Cortellis，數據截至2020年11月22日。
（四）SYN109產品的市場前景
SYN109 是重組人源抗 RANKL 單克隆抗體注射液，用於骨腫瘤/骨質疏鬆症，是地舒單抗注射液（原研藥商品名：Prolia）的生物類似藥，地舒單抗是一種全人源IgG2型單抗，能結合RANK配體，臨床用於骨轉移性實體瘤患者的骨相關事件、巨骨細胞瘤、惡性腫瘤患者高血鈣、具有高度骨折風險的骨質疏鬆。
根據藥智網數據，2019年，全球地舒單抗銷售額為348億元，2017-2019年複合增長率為20.79%。在我國，地舒單抗於2019年上市，根據米內網醫療終端數據，2019銷售額為0.06億元，參考其在全球市場的銷售額，國內市場具備較大提升空間。
根據Cortellis和藥物臨床試驗登記和信息公示平臺的數據，截至2020年11月22日，全球用於骨腫瘤、骨質疏鬆等骨相關疾病的抗RANKL單克隆抗體已上市和進入臨床研究階段的產品有18個。其中：美國市場有3個，已上市的有1個，臨床Ⅲ期的產品有1個，臨床Ⅰ期的產品有1個。中國市場有14個，已上市的有1個，臨床Ⅲ期的產品有6個，臨床2期的產品有1個，臨床Ⅰ期的產品有6個。
地舒單抗靶向性好、安全性優，在用於預防骨相關事件時臨床療效優於雙磷酸鹽類藥物，是全球骨鈣調節劑市場的主力品種，在全球已獲批多個適應症，其在中國上市時間較晚，市場潛力較大。國內尚無地舒單抗生物類似藥上市，SYN109目前處於臨床前研究階段，存在研發進展不及預期、其他地舒單抗類似藥上市加劇市場競爭的風險。
中國已上市和進入臨床研究階段的用於骨相關疾病的抗RANKL單克隆抗體研
究進展
品名 廠家 研發狀態 適應症
安進 上市 絕經後骨質疏鬆症、多發性骨髓
Denosumab 瘤、骨巨細胞瘤
百濟神州 上市 骨質吸收、巨細胞骨瘤
地舒單抗生物類似 江蘇泰康 臨床Ⅲ期 骨轉移瘤、骨質疏鬆症
藥
地舒單抗生物類似 百邁博製藥 臨床Ⅲ期 絕經後骨質疏鬆症
藥
地舒單抗生物類似 齊魯製藥 臨床Ⅲ期 骨轉移瘤、絕經後骨質疏鬆症
藥
地舒單抗生物類似 綠葉製藥、山東 臨床Ⅲ期 骨質疏鬆症、骨轉移瘤、多發性
藥 博安 骨髓瘤
品名 廠家 研發狀態 適應症
地舒單抗生物類似 菲洋集團 臨床Ⅲ期 骨質疏鬆症
藥
地舒單抗生物類似 康寧傑瑞 臨床Ⅲ期 骨質疏鬆症
藥
JMT-103 津曼特生物科技 臨床Ⅱ期 轉移瘤、骨質減少、骨質疏鬆
症、巨細胞骨瘤、高鈣血症
地舒單抗生物類似 華蘭生物 臨床Ⅰ期 骨轉移瘤、骨質疏鬆症
藥
地舒單抗生物類似 信達生物 臨床Ⅰ期 骨轉移瘤、骨質疏鬆症
藥
地舒單抗生物類似 復宏漢霖 臨床Ⅰ期 絕經後骨質疏鬆症
藥
地舒單抗生物類似 海正藥業 臨床Ⅰ期 骨轉移瘤
藥
GB-223 嘉和生物 臨床Ⅰ期 骨轉移瘤、巨細胞骨瘤、絕經後
骨質疏鬆症
LZM-004 麗珠醫藥 臨床Ⅰ期 骨轉移瘤、絕經後骨質疏鬆症
註：數據來源於Cortellis、藥物臨床試驗登記和信息公示平臺，數據截至2020年11月22日。
美國已上市和進入臨床研究階段的用於骨相關疾病的抗RANKL單克隆抗體研
究進展
品名 廠家 研發狀態 適應症
骨轉移癌、骨質吸收、骨
上市 巨細胞瘤、高鈣血症、男
地舒單抗 AmgenInc 性骨質疏鬆症、骨質疏
松症、絕經後骨質疏鬆症
臨床Ⅲ期 成骨不全
地舒單抗生物類似 SandozAG 臨床Ⅲ期 絕經後骨質疏鬆症
藥
地舒單抗生物類似 ShandongLuye 骨質疏鬆症、絕經後骨質
藥 PharmaceuticalCo 臨床Ⅰ期 疏鬆症
Ltd
註：數據來源於Cortellis，數據截至2020年11月22日。
（五）SYN112產品的市場前景
SYN112是重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液，擬用於治療糖尿病性黃斑水腫。SYN112是阿柏西普單抗生物類似藥（Eylea），阿柏西普單抗是一種融合蛋白，由VEGF1/2型受體部分胞外區和人IgG1 Fc區融合而成，能與VEGF-A和PlGF結合，從而抑制其結合和激活VEGF受體，臨床用於黃斑變性。
根據藥智網數據，2019年，全球阿柏西普銷售額為720億元，2017-2019年複合增長率為 34.33%。根據米內網醫療終端數據，我國眼部血管病變治療藥市場銷售額為26.88億元，2017-2019年複合增長率為27.66%，阿柏西普於2018年上市後，市場快速增長，2019銷售額為1.98萬元，同比增長447.13%，目前市場份額僅7.37%，未來仍有較大提升空間。
根據Cortellis資料庫和藥物臨床試驗登記和信息公示平臺的數據，截至2020年11月22日，全球已上市和進入臨床研究階段的用於治療糖尿病性黃斑水腫和黃斑變性的抗VEGF單克隆抗體有41個，其中美國市場有16個，已上市的有3個，進入臨床Ⅲ期的有11個，臨床2期的有2個。中國市場有19個，已上市的有4個，在註冊的有1個，進入臨床Ⅲ期的有2個，臨床2期的有4個，臨床Ⅰ期的有8個。興盟生物的SYN112正在進行臨床前研究。
阿柏西普是全球眼部血管病變治療藥市場的核心品種，已在100多個國家和地區上市，獲批包括糖尿病性黃斑水腫、新生血管性年齡相關性黃斑變性，視網膜靜脈阻塞、以及病理性近視性脈絡膜新生血管等多個適應症，其在中國上市時間較晚，目前僅獲批用於治療成人糖尿病性黃斑水腫、成人新生血管（溼性）年齡相關性黃斑變性，國內尚無阿柏西普生物類似藥上市，SYN112目前尚處於臨床前研究階段，仍存在研發進展不及預期、其他阿柏西普類似藥上市加劇市場競爭的風險。
我國用於治療糖尿病性黃斑水腫的抗VEGF單克隆抗體上市和在研情況
品名 廠家 研發狀態 適應症
阿柏西普 拜耳 上市 糖尿病黃斑水腫、溼性
年齡相關黃斑變性
糖尿病黃斑水腫、年齡
brolucizumab 諾華 上市 相關性黃斑變性、溼性
年齡相關黃斑變性
康柏西普 康弘藥業 上市 糖尿病黃斑水腫、溼性
年齡相關黃斑變性
雷珠單抗 諾華眼藥 上市 糖尿病黃斑水腫、溼性
年齡相關黃斑變性
雷珠單抗生物類似藥 AffaMed Therapeutics 註冊 年齡相關性黃斑變性
品名 廠家 研發狀態 適應症
糖尿病黃斑水腫、溼性
faricimab 羅氏 臨床Ⅲ期 年齡相關黃斑變性、黃
斑水腫
雷珠單抗生物類似藥 齊魯製藥 臨床Ⅲ期 溼性年齡相關黃斑變性
BAT-5906 百奧泰 臨床Ⅱ期 糖尿病黃斑水腫、溼性
年齡相關黃斑變性
貝伐珠單抗生物類似藥 神州細胞 臨床Ⅱ期 溼性年齡相關黃斑變性
貝伐珠單抗生物類似藥 華北製藥 臨床Ⅱ期 溼性年齡相關黃斑變性
溼性年齡相關黃斑變
HB-002.1M 華博生物 臨床Ⅱ期 性、糖尿病黃斑水腫、
黃斑水腫
重組人血管內皮生長因 糖尿病黃斑水腫、黃斑
子受體-抗體融合蛋白 山東博安 臨床Ⅰ期 水腫、溼性年齡相關黃
眼用注射液 斑變性
糖尿病黃斑水腫、黃斑
阿柏西普生物類似藥 齊魯製藥 臨床Ⅰ期 水腫、溼性年齡相關黃
斑變性
貝伐珠單抗生物類似藥 三生國健 臨床Ⅰ期 糖尿病黃斑水腫、年齡
相關性黃斑變性
hPV-19ophthalmic 思坦維 臨床Ⅰ期 糖尿病黃斑水腫、溼性
injection 年齡相關黃斑變性
IBI-302 信達生物 臨床Ⅰ期 溼性年齡相關黃斑變性
TAB-014 兆科藥業 臨床Ⅰ期 溼性年齡相關黃斑變性
TK-001 Apexigen Inc 臨床Ⅰ期 溼性年齡相關黃斑變性
江蘇泰康 臨床Ⅰ期 溼性年齡相關黃斑變性
VF-28 榮昌生物 臨床Ⅰ期 溼性年齡相關黃斑變
性、糖尿病黃斑水腫
註：數據來源於Cortellis、藥物臨床試驗登記和信息公示平臺，數據截至2020年11月22日。
美國用於治療糖尿病性黃斑水腫的抗VEGF單克隆抗體上市和在研情況
品名 廠家 研發狀態 適應症
aflibercept Regeneron 上市 糖尿病性黃斑水腫、黃斑水
PharmaceuticalsInc 腫、溼性年齡相關性黃斑變性
brolucizumab Novartis AG 上市 溼性年齡相關性黃斑變性、糖
尿病性黃斑水腫
ranibizumab Genentech Inc 上市 糖尿病性黃斑水腫、溼性年齡
相關性黃斑變性
阿柏西普生物類似 Samsung Bioepis 臨床Ⅲ期 年齡相關性黃斑退化
藥
阿柏西普生物類似 Amgen Inc 臨床Ⅲ期 溼性年齡相關性黃斑變性
藥
品名 廠家 研發狀態 適應症
bevacizumab Outlook Therapeutics Inc 臨床Ⅲ期 溼性年齡相關性黃斑變性、糖
尿病性黃斑水腫
SCD-411 SamChunDang PharmCo 臨床Ⅲ期 溼性年齡相關性黃斑變性
Ltd
conbercept ChengduKanghong 臨床Ⅲ期 溼性年齡相關性黃斑變性
BiotechnologiesCoLtd
faricimab Hoffmann-La Roche Inc 臨床Ⅲ期 糖尿病性黃斑水腫、溼性年齡
相關性黃斑變性
KSI-301 Kodiak Sciences Inc 臨床Ⅲ期 糖尿病性黃斑水腫、溼性年齡
相關性黃斑變性
ranibizumab Roche Holding AG 臨床Ⅲ期 糖尿病性黃斑水腫、溼性年齡
相關性黃斑變性
雷珠單抗生物類似 Bioeq GmbH 臨床Ⅲ期 年齡相關性黃斑退化
藥 Formycon GmbH 臨床Ⅲ期 年齡相關性黃斑退化
雷珠單抗生物類似 Samsung Bioepis 臨床Ⅲ期 年齡相關性黃斑退化
藥
Stada Arzneimittel AG 臨床Ⅲ期 溼性年齡相關性黃斑變性、糖
雷珠單抗生物類似 尿病性黃斑水腫
藥 Xbrane Biopharma AB 臨床Ⅲ期 溼性年齡相關性黃斑變性、糖
尿病性黃斑水腫
OPT-302 Opthea Ltd 臨床Ⅱ期 糖尿病性黃斑水腫、溼性年齡
相關性黃斑變性
RGX-314 REGENXBIO Inc 臨床Ⅱ期 溼性年齡相關性黃斑變性
註：數據來源於Cortellis，數據截至2020年11月22日。
（六）SYN050產品的市場前景
SYN050是重組人源化抗VEGF單克隆抗體注射液，用於轉移性結直腸癌，是貝伐珠單抗的生物類似藥。
根據藥智網數據，2019年，全球貝伐珠單抗銷售額為515億元，2017-2019年複合增長率0.17%。根據米內網醫療終端數據，我國貝伐珠單抗銷售額為34.27億元，2017-2019年複合增長率為47.17%，市場地位不斷提升。
根據Cortellis資料庫及藥物臨床試驗登記和信息公示平臺，截至2020年11月22日，全球在研的用於腫瘤治療的VEGF抑制劑超過130個。其中美國有49個，進入臨床研究階段的有28個；中國有61個，進入臨床研究階段的有33個。中國已經上市的貝伐珠單抗注射液有4個，分別是原研廠家羅氏，以及齊魯製藥和信達生物的產品。
總體來看，用於腫瘤治療的VEGF抑制劑市場空間較大，但國內外已上市和在研同類產品較多，且SYN050仍處於臨床前研究階段，未來可能面臨市場競爭逐步加劇，市場推廣不及預期的風險。
（七）SYN060產品的市場前景
SYN060是重組全人源抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體注射液，用於類風溼關節炎的治療。
根據藥智網數據，2019年，全球阿達木單抗銷售額為1374億元，2017-2019年複合增長率3.88%。根據米內網醫療終端數據，2019年我國阿達木單抗銷售額為0.89億，參照阿達木單抗在全球市場的表現，國內市場存在較大上升空間。
目前，美國市場中，阿達木單抗生物類似藥已上市和在研產品共10個，其中註冊/預註冊的產品有6個，臨床Ⅲ期的產品有4個。中國市場中，阿達木單抗生物類似藥已上市和在研產品共11個，其中已上市產品有3個，分別是百奧泰、海正藥業和信達生物的產品，其中註冊/預註冊的產品有 3 個，臨床Ⅲ期的產品有3個，臨床Ⅰ期的產品有2個。
阿達木單抗及其生物類似藥全球市場空間較大，但是國內外已經上市的生物類似藥品種較多，同時處於研發階段的同類產品較多，SYN060仍處於臨床I期研究階段，面臨市場競爭逐步加劇，市場推廣不及預期的風險。
（八）SYN004、SYN125 等其他在研產品研發進展及商業前景不確定性風險
根據標的公司7款產品（見下表）在本次交易的估值佔比較小，尚處於臨床早期階段，且均為熱門靶點，同一靶點下行業競爭激烈，其預計上市時間取決於後續具體研發計劃的制定和實施，均存在研發失敗、不及預期的風險以及後續商業化不確定性的風險。從該等產品對應適應症的及研發進展看，部分在研產品屬於創新藥，且處於早期研發階段，可能面臨研發進度不及預期或研發失敗風險，如SYN125與SYN004聯合用藥方案在美國進行結直腸癌和頭頸癌的臨床I期研究，美國新冠疫情加重可能導致病人入組無法按時完成，從而影響研發或上市進度，SYN100作為創新靶點的抗金黃色葡萄球菌感染的單抗藥物，全球尚無同類產品獲批上市，可能面臨研發失敗風險。此外標的公司部分在研生物類似藥產品，其國內外已上市或在研同類品種較多，未來上市後可能面臨市場競爭逐步加劇，市場推廣不及預期的風險，如SYN050（貝伐珠單抗生物類似藥）和SYN060（阿達木單抗生物類似藥）。綜上，標的公司上述7款產品均在研發偏早期階段，存在較大的研發失敗風險，即使成功上市後仍然存在商業化前景不確定性和效果不達預期的風險，提請投資者關注相關風險。
產品代碼 產品名稱 適應症 地區 研發進展
EGFR 過表達
SYN004 重組抗EGFR單克隆抗體注射液 轉移性結直腸 中國 臨床Ib期
癌
SYN125+SYN004重組抗PD-1人源化單克隆抗體注 實體瘤 美國 臨床I期
（聯合用藥) 射液
金黃色葡萄球
SYN100 重組抗金黃色葡萄球菌毒素人源 菌感染導致的 美國 臨床前
化單克隆抗體注射液 呼吸機相關性
肺炎
SYN109 重組人源抗RANKL單克隆抗體 骨腫瘤/骨質 中國 臨床前
注射液 疏鬆症
SYN112 重組抗VEGF人源化單克隆抗體 糖尿病性黃斑 中國 臨床前
注射液 水腫
SYN060 重組全人抗腫瘤壞死因子α單克 類風溼關節炎 澳大利亞 臨床I期
隆抗體注射液
SYN050 重組人源化抗VEGF單克隆抗體 轉移性結直腸 中國 臨床前
注射液 癌
（九）補充披露情況
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「二、業務與技術」之「（一）主要產品或服務」中補充披露；風險提示相關內容在預案之「重大風險提示」以及「第七章 本次交易的報批事項及風險提示」之「二、本次交易相關的風險」中補充披露。
三、結合上述7款產品在估值中的具體考慮及佔比，披露公司是否在協議中就該等產品研發及商業化失敗等情形，採取保護措施及有效性。
上述7款產品中SYN004和SYN125處於臨床I期。基於審慎性原則，本次預估值中，僅考慮SYN004的市場規模及預計收入情況。根據該產品目前的市場規模和研發階段，該產品對標的公司整體估值影響不超過5%。由於本次交易相關的審計、評估尚未完成，不排除正式評估過程中按照其餘六款產品的實際發生的研發成本計入整體評估值。
交易各方將根據上述7款產品的推進情況，在保證上市公司利益的前提下，決定是否在擬與業績承諾方籤訂的業績承諾、業績補償協議中，將上述7款產品的研發進度及商業化進程納入業績承諾及補償範圍。本次交易的業績承諾、業績補償方式以最終籤訂的相關協議為準。
上述回復內容已在預案之「第六章 標的資產的預估及擬定價情況」中補充披露。
四、財務顧問核查意見：
經核查，獨立財務顧問認為標的公司在研產品管線整體進度梯次有序，生物創新藥和生物類似藥品種具備特色，各產品相關市場及競爭格局信息披露充分，並已對各產品相關風險做出針對性提示。
根據《框架協議》，上市公司將另行與業績承諾方籤訂基於在研產品研發進度的業績承諾、業績補償協議。最終保障上市公司利益的業績承諾、業績補償方式，以上市公司與業績承諾方籤訂的相關協議為準。
本次預估值初步考慮SYN023、SYN008、SYN004和其他業務未來的收入貢獻，其中SYN004產品的預測的未來收入貢獻佔比不超過5%。
問題4、關於標的公司CDMO業務
預案披露，標的公司提供CDMO服務。同時，標的公司已建成符合中美歐cGMP標準的生產線，可支撐在研核心品種的商業化生產。
請公司：（1）結合狂犬病被動免疫產品生產許可政策等，披露標的公司是否取得相應生產許可；（2）報告期內標的公司提供CDMO服務的主要客戶及產生的收入，標的公司該業務的核心競爭力；未來承接核心品種商業化生產後，是否擬持續開展CDMO服務；（3）該部分業務在估值中如何考慮。
請財務顧問發表意見，請評估師就第（3）問發表意見。
回覆：
一、結合狂犬病被動免疫產品生產許可政策等，披露標的公司是否取得相應生產許可
按照狂犬病被動免疫產品相關生產許可政策，SYN023屬於單克隆抗體類生物製品，不屬於血液製品，生產應符合《藥品管理法》、《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》的規定。根據相關法規要求，企業從事藥品生產活動，應當經所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批准，取得藥品生產許可證，同時，藥品生產應當符合《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》(GMP)的要求，此外在中國境內上市的藥品，也應當經國務院藥品監督管理部門批准，取得藥品註冊證書。標的公司目前已經取得由江蘇省食品藥品監督管理局頒發的藥品生產許可證（許可證編號為：蘇20180564），並按法規要求已經提交更換新版藥品生產許可證申請，目前處於待審批狀態，預計獲批不存在實質障礙，同時標的公司具備符合中國和歐洲GMP標準的生產條件，目前SYN023尚需完成臨床Ⅲ期試驗，並取得國家藥品監督管理局頒發的藥品註冊證書後，才可開展後續商業化生產。
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「二、業務與技術」之「（一）主要產品或服務」中補充披露。
二、報告期內標的公司提供CDMO服務的主要客戶及產生的收入，標的公司該業務的核心競爭力；未來承接核心品種商業化生產後，是否擬持續開展CDMO服務
2019年6月，公司與禮進生物醫藥科技（蘇州）有限公司（後稱「禮進」）籤訂CDMO業務合同，對應合同金額為1,998.50萬元。標的公司2019年無CDMO業務收入，2020年1-9月標的公司CDMO業務確認收入176.50萬元，均為對禮進提供服務確認的收入。下表為報告期內公司CDMO業務訂單情況：
時間 客戶名稱 合同金額 輔助
2019/6/1 禮進生物醫藥科技 1,998.50萬元 不包含材料收入
（蘇州）有限公司
標的公司開展CDMO業務的核心競爭力具體體現在以下幾個方面：
（一）標的公司團隊具備豐富的生物大分子藥物工藝開發及生產經驗。曹一孚博士曾就職於美國強生、Medimmune 等公司，在細胞系和培養基優化、生物反應器流程設計、抗體藥生產工藝放大、抗體藥大規模GMP生產方面具備多年從業經驗；其他核心研發及生產管理團隊成員亦具備多年生物藥工藝開發和生產從業經驗，如工藝研發副總裁曾任艾瑞世生物技術高級科學家，具備多年工藝研發經驗，生產總監曾任上海張江生物中試細胞培養經理，具備多年中試生產經驗；
（二）標的公司具備符合國際GMP標準的廠房和生產能力，在蘇州的生產基地已經成熟運營，廠房面積9109平方米，產能4,900L，擁有2×2,000L、500L和2× 200L生物反應器；
（三）標的公司在中國、美國、歐盟、澳大利亞等地區已具備成功的生物大分子藥物臨床申報經驗；
（四）標的公司具備區位優勢，生產基地位於國內最大的生物醫藥園區之一的蘇州工業園區，同時毗鄰上海、蘇州、無錫、杭州等地生物醫藥園區，開展CDMO業務將在政策、人才等多方面具備有利條件。
標的公司在未來承接核心品種商業化生產後，將根據其產能情況適時調整CDMO服務的開展，目前標的公司累計的CDMO業務客戶較少。該類業務未來對標的公司整體貢獻較小。
上述回復內容已在預案之「第四章 標的資產情況」之「二、業務與技術」之「（一）主要產品或服務」中補充披露。
三、該部分業務在估值中如何考慮
標的公司在研產品尚未實現商業化，因此相應的產能未能釋放。為了更有效的利用標的公司現有的資源，並實現一定收益，標的公司向部分客戶提供CDMO服務。隨著標的公司各在研產品商業化的推進，將會形成以研發進展較快產品推進為主，CDMO業務為輔進行業務布局。
本次估值主要結合了標的公司核心在研產品及業務的未來市場規模，生物醫藥企業的估值水平以及標的公司歷史估值水平。由於CDMO業務不是標的公司業務發展重點，在本次估值中未考慮該業務對公司的長期影響，對標的公司整體估值影響較小。
上述回復內容已在預案之「第六章 標的資產的預估及擬定價情況」中補充披露。
財務顧問意見:
根據標的公司提供的說明，CDMO 業務不是標的公司的發展方向，預計未來對標的公司、上市公司的貢獻有限，對標的公司整體估值影響較小。
第四題：關於標的公司研發能力
預案披露，標的公司產品管線包括 4 款生物創新藥和 5 款生物類似藥，SYN023和SYN004取得了專利。
請公司：（1）披露 SYN023 和 SYN004 專利主要信息，標的公司是否就SYN023和SYN004具有完整的智慧財產權和所有權，智慧財產權保護是否充分，其他創新藥未取得專利的原因，並根據實際情況進行風險提示；（2）分創新藥和類似藥列表披露在研產品初始技術來源，是否存在受讓、合作研發或者技術糾紛等情形，並結合前述信息分析標的公司創新藥研發能力；（3）列表披露類似藥對應原研藥批准上市時間及其專利到期情況，類似藥是否會面臨原研藥專利延長保護期等拖慢替代進程的措施，並根據實際情況進行風險提示；（4）結合標的公司的核心技術和原研藥技術來源，創新藥和生物類似藥的布局考慮，分析並披露標的公司研發能力。
請財務顧問發表意見，請律師就前（3）問發表意見。
回覆：
一、關於專利及智慧財產權保護的情況
（一）SYN023和SYN004專利主要信息
截至本問詢函回復出具日，標的公司SYN023和SYN004產品涉及的專利主要信息如下：
1、SYN023
截至本預案出具日，SYN023的已授權中國大陸專利名稱為「與預防和治療狂犬病感染相關的組合物和方法」，已授權中國境外專利（含中國香港、澳門、臺灣地區，下同）名稱為「Compositions and Methods related to the Prevention andTreatment of Rabies Infection」，其均登記在本次交易的交易對方Synermore的關聯方Mountgate Group Limited（萬機集團有限公司，與Synermore受同一實際控制人控制，以下簡稱「Mountgate」）名下。SYN023相關專利的主要信息如下：
序 國家/地區 申請號 申請日 優先權日 到期日 專利號
號
1 中國大陸 201280074853.9 2012/05/24 2012/05/24 2032/05/24 ZL201280074853.9
2 美國 14/402,644 2012/05/24 2012/05/24 2032/05/24 US9,290,564 B2
3 中國香港 15110797.7 2012/05/24 2012/05/24 2032/05/24 HK1210187
4 印度尼西亞 P00201408221 2012/05/24 2012/05/24 2032/05/24 IDP000061055
5 日本 2015-512986 2012/05/24 2012/05/24 2032/05/24 5868549
6 韓國 10-2014-7036192 2012/05/24 2012/05/24 2032/05/24 10-1937733
7 馬來西亞 PI2014003258 2012/05/24 2012/05/24 2032/05/24 MY-171384-A
8 墨西哥 MX/a/2014/014412 2012/05/24 2012/05/24 2032/05/24 369626
9 菲律賓 1-2014-502628 2012/05/24 2012/05/24 2032/05/24 2014502628
10 新加坡 11201408330X 2012/05/24 2012/05/24 2032/05/24 11201408330X
2、SYN004
截至本問詢函回復出具日，SYN004的已授權中國大陸專利登記在興盟蘇州名下，其具體情況如下：
專利號 專利名稱 專利類型 申請日 授權日 到期日
ZL201580018425.8 抗EGFR抗體以及其用途 發明 2015/09/15 2019/10/25 2035/09/15
截至本問詢函回復出具日，SYN004 的已授權中國境外專利名稱為「Anti-EGFR antibody and uses of same」，其均登記在興盟臺灣名下。該等專利的其他主要信息如下：
序 國家/地區 申請號 申請日 優先權日 到期日 專利號
號
1 日本 2016-560759 2015/09/15 2014/09/16 2035/09/15 JP6214790B2
2 澳大利亞 2015318018 2015/09/15 2014/09/16 2035/09/15 AU2015318018 B2
3 加拿大 2944085 2015/09/15 2014/09/16 2035/09/15 CA2944085C
4 歐洲 15841946.5 2015/09/15 2014/09/16 2035/09/15 3110447
5 美國 15/128,824 2015/09/15 2014/09/16 2035/09/15 15/128,824
（二）標的公司是否就SYN023和SYN004具有完整的智慧財產權和所有權，智慧財產權保護是否充分
1、相關專利對SYN023和SYN004的智慧財產權保護是否充分
SYN023 的核心技術為兩個有效中和狂犬病病毒的人源化單株抗體的序列及其結合，以有效預防狂犬病感染。SYN023的相關專利說明書載明：該等專利涉及結合到狂犬病病毒的中和抗體，其抗體單獨或與此領域中已知療法組合用於治療或預防狂犬病感染；該等抗體的一個優點是它們具有降低狂犬病病毒的傳染性，但是不幹擾狂犬病疫苗的功效的能力，因此，抗體可以與狂犬疫苗組合使用以提供急性感染的治療以及持久的免疫力。該等專利的保護範圍可涵蓋前述SYN023的核心技術。
SYN004 的核心技術為一種抗表皮生長因子受體的人鼠嵌合單株抗體的序列，其可在動物體內有效對抗癌細胞。SYN004的相關專利說明書載明：該等專利涉及 EGFR 抗體以及當這種抗體單獨地或與化療藥物聯合使用時，在體內外抑制腫瘤的治療作用；更確切地說，該等專利主要涉及一種單獨使用EGFR抗體或與化療藥物聯合使用的治療癌症的方法。該等專利的保護範圍可涵蓋前述SYN004的核心技術。
綜上，截至本問詢函回復出具日，SYN023和SYN004所涉上述已授權專利的可在相應的授權區域內對SYN023和SYN004的核心技術進行充分保護。
2、標的公司是否就SYN023和SYN004具有完整的智慧財產權和所有權
如前所述，截至本問詢函回復出具日，SYN023 所涉已授權專利均登記在Mountgate名下；SYN004所涉已授權中國大陸專利登記在標的公司名下，所涉已授權中國境外專利均登記在興盟臺灣名下。
就SYN023所涉中國大陸專利，興盟蘇州與Mountgate已於2019年3月12日籤訂《專利實施許可合同》，約定Mountgate向興盟蘇州獨佔許可在許可區域及應用範圍內使用和實施該專利，以研發、製造、生產、推銷及銷售專利產品。SYN023產品當時處於中國開展I期橋接臨床試驗、美國I期臨床試驗完成階段。自2019年3月2日至今，興盟蘇州就SYN023產品投入的研發費用為5,027.95萬元。許可區域為中國領土範圍內（不包含中國香港、中國澳門和中國臺灣地區），應用範圍為狂犬病毒暴露後的預防和治療。合同有效期間至專利有效期屆滿之日止。興盟蘇州應按照該專利相關產品的淨銷售額（指銷售額在扣減銷售折扣、銷售退回、銷售稅金及興盟蘇州承擔的專利產品送交買方的運輸費後的淨額，下同）的5%向Mountgate支付專利許可使用費，承擔在許可區域內維持該專利效力的所有費用（包括年費等），並分擔Mountgate因維護及維持該專利及專利許可而發生的部分法律費用。根據國家知識產權局出具的《專利實施許可合同備案證明》，Mountgate和興盟蘇州已就上述獨佔許可事項在國家知識產權局備案。
就SYN023所涉中國境外專利，Mountgate已與其關聯方Ease Charm Limited（以下簡稱「Ease Charm」，根據標的公司的說明，Ease Charm與Mountgate受同一實際控制）於2013年12月31日籤訂了許可協議（以下簡稱「《Mountgate許可協議》」），約定：（1）Mountgate將該等專利在全球範圍內的全部權利獨佔許可給Ease Charm行使，並授予Ease Charm對該等專利再許可的權利；（2）授權期限在不同國家應於以下較晚的日期之日屆滿：①專利權在該國屆滿之日，②Ease Charm 在被許可使用國家首次商業化銷售該等專利所涉的最後一個產品滿10年後的首個工作日；（3）Ease Charm主要應向Mountgate支付如下費用：①按照該等專利所涉產品的淨銷售額的5%支付專利許可使用費；②若Ease Charm或其控制的企業、再許可方基於該等專利開發產品，則應根據相關產品的裡程碑分期支付部分許可費（如用於人類藥物和疫苗領域，則該等許可費合計為360萬美元；如用於其他領域，則該等許可費合計為250萬美元）；③專利及專利許可維護費等其他費用。Ease Charm已於2014年6月30日與興盟臺灣籤訂許可協議，約定Ease Charm將其在《Mountgate許可協議》項下的全部權利義務轉讓給興盟臺灣。該協議生效後，興盟臺灣享有對SYN023所涉中國境外專利的獨佔使用權，並應按照向Mountgate支付許可費用等《Mountgate許可協議》約定的相關費用。
根據南新製藥與本次交易的交易對方籤訂的《框架協議》，在本次交易之前，Synermore等本次交易的交易對方應確保興盟臺灣及其下屬公司按照如下安排進行股權、業務及資產重組：（1）Synermore應確保Mountgate或其關聯方將其擁有的上述SYN023所涉專利（包括該等主體於《框架協議》籤署後申請或取得的與該等專利所涉技術相關的其他專利和專有技術）及與該等專利相關的全球範圍內的所有權利和權益不可撤銷地、排他性地授權興盟蘇州行使，授權期間及於該等專利的有效期，並在前述條件的前提下就該等授權事項與興盟蘇州籤訂南新製藥和Synermore認可的授權協議；（2）Synermore應確保及其下屬公司將其擁有的與興盟蘇州主營業務相關的全部專利（即SYN004所涉上述已授權專利及其他尚未授權的專利）、商標、域名等無形資產及實驗設備等固定資產轉讓至興盟蘇州，就該等資產轉讓事項與興盟蘇州籤訂上市公司認可的轉讓協議，並申請辦理相關轉讓涉及的變更登記、備案手續；（3）確保興盟臺灣將以其作為申請人的SYN023、SYN004、SYN008等全部藥品的中國境外臨床試驗批件申請人變更為興盟蘇州，並取得相關境外主管部門的確認或證明文件；（4）確保興盟臺灣及其母公司興盟控股有限公司（Synermore Holdings Limited，以下簡稱「興盟開曼」）將其在以其名義籤署的業務合同中的權利義務轉移至興盟蘇州，並配合興盟蘇州與相關合同相對方籤訂上市公司認可的權利義務轉讓協議；（5）興盟臺灣的子公司興盟（香港）有限公司（Synermore (Hong Kong) Limited）將所持深圳龍瑞藥業有限公司（以下簡稱「深圳龍瑞」）、興盟生物科技（北京）有限公司的全部股權轉讓至興盟蘇州並辦理完畢相關公司變更登記手續；（6）興盟開曼與興盟蘇州籤訂上市公司認可的股權轉讓協議，約定將興盟開曼所持興盟臺灣全部股權轉讓給興盟蘇州，並申請辦理該等股權轉讓涉及的變更登記、審批和備案手續；（7）興盟臺灣及其下屬公司聘用的興盟蘇州主營業務相關的研發人員與興盟蘇州或其子公司籤訂上市公司認可的勞動合同或聘用協議，全職為興盟蘇州或其子公司提供服務。根據《重組框架協議》，興盟蘇州及其關聯方按照前述安排完成股權、業務及資產重組後，上市公司方可向交易對方購買興盟蘇州的股權。
此外，根據《框架協議》，Synermore將確保Mountage等Synermore的關聯方在該協議生效及前述另行籤署的專利許可協議生效後不因任何原因單方撤回其對標的公司的專利許可，但因該等許可協議約定的原因撤回的除外；否則，（1）自其撤回該等專利許可之日起，Synermore對其所持的按照下述第（2）項規定的應被回購的上市公司股份不擁有表決權、提名權且不享有利潤分配的權利，並且（2）上市公司有權調減Synermore在本次交易中應取得的交易對價。前述應調減金額=Synermore 在本次交易中取得的對價總額×40%，上市公司將於向Synermore發出關於調減對價事項的書面通知之日起90日內回購Synermore所持部分上市公司股份（回購數量=應調減金額÷本次交易中的對價股份發行價格，所得結果非整數時，應向下取整）；如屆時Synermore所持股份不足前述應回購數量時，應於收到上市公司書面通知之日起10日內以現金方式補足差額。
（三）其他創新藥未取得專利的原因
截至本問詢函回復出具日，除SYN023和SYN004外，標的公司在研的創新藥還包括重組抗 SYN125 和 SYN100。標的公司已就其在研發生產 SYN125 和SYN100 的過程中取得的技術成果以興盟蘇州作為申請人在中國大陸申請專利，相關專利均尚在審核中，其主要信息如下：
序號 對應產品 申請號 專利名稱 專利類型 申請日
1 SYN125 201811607786.8 一種穩定的抗PD/1抗體製劑及 發明 2018/12/27
其用途
2 202010599549.2 一種抗葡萄球菌感染的聯合抗體 發明 2020/06/28
製劑
3 202010604750.5 一種抗葡萄球菌感染的抗體抗生 發明 2020/06/28
SYN100 素聯合製劑
202010664832.9 金黃色葡萄球菌α-毒素特異性抗
4 202010664920.9 體及其應用 發明 2020/7/10
202010663921.1
據此，截至本問詢函回復出具日，除SYN023和SYN004外，標的公司已就其他創新藥在研發生產過程中取得的技術成果在中國大陸申請了專利，相關專利尚在審核中。
（四）補充披露情況
上市公司已在預案之「第四章 標的資產情況」之「二、業務和技術」之「（一）主要產品或服務」中，補充披露了SYN023和SYN004專利的主要信息，標的公司是否就SYN023和SYN004具有完整的智慧財產權和所有權及智慧財產權保護是否充分的情況，以及其他創新藥未取得專利的原因。
（五）風險提示
上市公司已在預案之「重大風險提示」以及「第七章 本次交易的報批事項及風險提示」之「二、本次交易相關的風險」中，補充披露了與專利、智慧財產權相關的風險提示，具體內容如下：
「關於智慧財產權可能無法得到完整擁有、充分保護或被侵害的風險
標的公司研發進展較快產品管線SYN023的所涉專利目前由Mountgate獨佔許可標的公司和興盟臺灣使用，本次交易前Mountgate將與標的公司另行籤署上市公司和Synermore認可的許可協議，將SYN023所涉全部專利排他性許可標的公司使用。未來存在許可合同終止或合同到期後標的公司無法繼續使用相關專利，進而導致標的公司無法繼續合法研發或經營SYN023產品的風險。
此外，標的公司和興盟臺灣已與Mountgate籤訂的專利許可協議約定，被許可方需在SYN023產品商業化銷售後按照淨銷售額的5%向Mountgate支付專利許可使用費，並承擔專利維護費等其他費用，在中國境外的相關研發還需支付裡程碑許可費，提請投資者關注。
SYN004在中國大陸之外的專利由興盟臺灣持有。儘管本次交易的《框架協議》中明確約定了Synermore應確保興盟臺灣將其擁有的SYN004所涉上述專利轉讓至興盟蘇州，但依然存在因變更登記、備案等手續無法按時完成或其他不可預計的因素導致的轉讓中止甚至授權失敗的風險。若該等情形發生，則可能令標的公司面臨無法完整享有在中國境外持續推進SYN004的風險。
研發進展較快產品SYN023和SYN004的專利保護範圍可涵蓋其各自的核心技術，但依然存在其他不可控因素導致的核心技術洩露或核心技術未完全保護的可能，從而令公司面臨智慧財產權被侵害的風險，進而增加不必要的市場競爭風險。
此外，標的公司正在申請中的其他創新藥專利能否按計劃成功完成專利授權尚存在一定的不確定性，且後續將要在全球範圍提交申請的其他專利申請亦存在因專利相關的法律發生變動、被指控侵犯第三方專利權等原因導致無法成功申請相關專利或遭遇侵權索賠等風險，提請投資者充分關注。」
二、標的公司在研產品的技術情況
（一）在研產品初始技術來源
標的公司在研產品的初始技術來源情況具體如下：序號 產品代碼 產品名稱 初始技術來源
生物創新藥
重組抗狂犬病毒人 該產品技術授權取得，對應的核心技術由標的公
1 SYN023 源化單克隆抗體注 司的關聯方研發取得，標的公司基於Mountgate
射液 對其的專利許可使用相關技術。
該產品對應的核心技術由標動公司核心人員曹一
2 SYN004 重組抗EGFR單克 孚自行研發取得，相關專利最初登記在交易對方
隆抗體注射液 Synermore的關聯方Ease Charm Limited名下，後
轉移至興盟臺灣、興盟蘇州。
重組抗PD-1人源 該產品技術授權取得，對應的核心技術由Lyvgen
3 SYN125 化單克隆抗體注射 Biopharma Holdings Limited（以下簡稱「禮進生
液 物」）研發取得，標的公司基於禮進生物對其的技
術許可使用相關技術。
序號 產品代碼 產品名稱 初始技術來源
重組抗金黃色葡萄
4 SYN100 球菌毒素人源化單 標的公司自行研發取得。
克隆抗體注射液
生物類似藥
該產品對應的初始技術由標的公司的關聯方深圳
龍瑞與臺灣公司泉盛生物科技股份有限公司（以
下簡稱「泉盛生物」）合作研發取得，深圳龍瑞已
將該產品的相關技術轉讓給標的公司。
根據深圳龍瑞與泉盛生物於2012年籤訂的《新藥
開發合作合同》，泉盛生物負責在該產品獲得藥物
注射用重組抗IgE 臨床試驗批件後6個月內開始第一期臨床試驗；
5 SYN008 單克隆抗體/重組抗 無正當理由逾期未開展的，則該產品的所有權利
IgE單克隆抗體注 均無條件歸深圳龍瑞所有。根據標的公司的說
射液 明，泉盛生物未按照前述約定在相關期限內開始
該產品的第一期臨床試驗，深圳龍瑞已於2017年
3月致函泉盛生物，明確泉盛生物因違反前述約
定，已不再享有該產品的相關權益。
標的公司已書面確認，截至本問詢函回復出具
日，標的公司、深圳龍瑞未收到泉盛生物為主張
該產品的權利而採取的任何具體法律行動。
重組全人抗腫瘤壞
6 SYN060 死因子α單克隆抗 標的公司自行研發取得。
體注射液
重組人源化抗
7 SYN050 VEGF單克隆抗體 標的公司自行研發取得。
注射液
重組人源抗
8 SYN109 RANKL單克隆抗 標的公司自行研發取得。
體注射液
重組人血管內皮生
9 SYN112 長因子受體-Fc融合 標的公司自行研發取得。
蛋白注射液
註：興盟臺灣和標的公司系受興盟開曼同一控制的企業，其為興盟開曼所控制企業中的主要實際經營實體，其中興盟臺灣主要從事相關產品的臨床前研究、臨床方案設計，興盟蘇州是集生產、研發和CDMO服務為一體的企業。根據《框架協議》，興盟臺灣將在本次交易之前將其業務和資產重組至興盟蘇州名下。上表所述「標的公司自行研發取得」係指標的公司和興盟臺灣基於前述業務分工共同研發取得。
根據上述，標的公司通過自行研發、技術許可、技術受讓、合作研發等方式取得在研產品的相關技術，不存在技術糾紛。鑑於標的公司的部分創新藥（SYN100）所涉技術系由其自行研發取得、SYN004 由核心人員曹一孚自行研發取得，因此，標的公司具備創新藥研發能力。
（二）補充披露情況
上市公司已在預案之「第四章 標的資產情況」之「二、業務和技術」之「（一）主要產品或服務」中，補充披露了創新藥和類似藥在研產品的初始技術來源以及是否存在受讓、合作研發或者技術糾紛等情形，並補充披露了標的公司創新藥研發能力。
三、標的公司在研類似藥的情況
（一）類似藥對應原研藥批准上市時間及其專利到期情況
截至本問詢函回復出具日，標的公司的類似藥對應原研藥及其對應主要專利的情況如下：
類似藥 類似藥名稱 原研藥 批准上 原研藥專利名稱 原研藥專利號 原研藥專
代碼 名稱 市時間 利到期日
注射用重組抗
SYN008IgE單克隆抗體/ Xolair 2003年 Anti-IgE antibodies US6329509B1 2018/12/11
重組抗IgE單克
隆抗體注射液
重組全人抗腫瘤 Human antibodies that US7223394B2 2019/3/16
SYN060壞死因子α單克 Humira 2002年 bind human TNFα
隆抗體注射液 EP0929578B1 2017/2/10
Use ofanti-VEGF
antibodiesforthe EP0666868B2 2012/10/28
treatment ofcancer
Anti-VEGFantibodies US7297334B2 2017/8/6
重組人源化抗 EP1787999B1 2018/4/3
SYN050 VEGF單克隆抗 Avastin 2004年 Humanized antibodies
體注射液 and methods for forming EP0971959B1 2018/4/3
humanized antibodies
Vascular endothelialcell
growth factor EP1506787B1 2016/3/28
antagonists
重組人源抗 AntibodiestoOPGL US7364736B2 2023/11/28
SYN109 RANKL單克隆 Prolia 2010年 MebthoondeslofosrstwreiathtingUS8409578B2 2022/6/25
抗體注射液 antibodies to OPGL
Use ofVEGFinhibitors
重組人血管內皮 for tredaistmorednetrsofeye US7303747B2 2021/1/17
SYN112 生長因子受體- Eylea 2011年 VEGF antagonist
Fc融合蛋白注 formulations suitable for
射液 US7608261B2 2027/7/31intravitreal
administration
（二）類似藥是否會面臨原研藥專利延長保護期等拖慢替代進程的措施
由上表可知，截至本問詢函回復出具日，除SYN109和SYN112對應的原研藥部分專利尚未到期外，上述其他類似藥對應的原研藥的專利保護期均已屆滿。但根據標的公司的說明，上述原研藥的專利到期後，其權利人仍可能就相關原研藥的其他技術內容申請專利，如該等新申請的專利得以授權，可延長對該等原研藥的專利保護期。
（三）補充披露情況
上市公司已在預案之「第四章 標的資產情況」之「二、業務和技術」之「（一）主要產品或服務」中，補充披露了類似藥對應原研藥批准上市時間及其專利到期情況，以及類似藥是否會面臨原研藥專利延長保護期等拖慢替代進程的措施。
（四）風險提示
上市公司已在預案之「重大風險提示」以及「第七章 本次交易的報批事項及風險提示」之「二、本次交易相關的風險」中，補充披露了因原研藥專利延長保護期而導致類似藥拖慢替代進程相關的風險提示，具體內容如下：
「生物類似藥可能面臨的拖慢替代進程的風險
標的公司目前擁有5個生物類似藥在研品種，其中SYN008在中國大陸已申請臨床Ⅲ期，在歐盟已申請臨床Ⅲ期，SYN060在澳大利亞已進入臨床I期，其餘在研生物類似藥為臨床前研發。儘管標的公司研發的類似藥所對應的大多數原研藥的專利保護期已屆滿，但原研藥的權利人仍可能就相關原研藥的其他技術內容申請專利，如該等新申請的專利得以授權，則可延長對該等原研藥的專利保護期，從而可能導致標的公司的生物類似藥存在因相應的原研藥權利人通過申請其他專利而延長保護期，進而拖慢標的公司類似藥替代進程的風險。」
四、標的公司的研發能力
標的公司已經通過自主研發建立了6個核心技術平臺，包括新型抗體及生物藥物研發技術平臺、抗體工程細胞株篩選技術平臺、培養基篩選優化技術平臺、抗體表達及分離純化工藝技術平臺、抗體關鍵工藝及質量控制技術平臺和抗體中試及商業化CDMO服務平臺。
標的公司在生物創新藥和生物類似藥層面均有布局。其中，生物創新藥的初始技術來源於獨佔許可授權、技術許可、技術受讓、自行研發；生物類似藥的初始技術來源於自行研發、合作研發。具體情況詳見本問詢函回復之「第四題：關於標的公司研發能力」之「二、標的公司在研產品的技術情況」。
截至本問詢函回復出具日，標的公司生物類似藥所對標的原研藥情況如下：
類似藥 原研藥 原研藥 2019年全球
代碼 類似藥名稱 名稱 通用名 適應症 原研藥廠商 銷售額
（億美元）
注射用重組抗
IgE單克隆抗體 奧馬珠 哮喘、慢性
SYN008 /重組抗IgE單 Xolair 單抗 自發性蕁 羅氏、諾華 31.54
克隆抗體注射 麻疹
液
重組全人抗腫
SYN060 瘤壞死因子α Humira 阿達木 自身免疫 艾伯維 191.69
單克隆抗體注 單抗 疾病
射液
結直腸
重組人源化抗 癌、乳腺
SYN050 VEGF單克隆 Avastin 貝伐珠 癌、肺 羅氏 71.15
抗體注射液 單抗 癌、膠質
母細胞瘤
等
重組人源抗 地舒單
SYN109 RANKL單克隆 Prolia 抗 骨質疏鬆 安進 26.72
抗體注射液
wAMD、
重組人血管內 CVRO-
SYN112 皮生長因子受 Eylea 阿柏西 ME、 再生元、拜 74.37
體-Fc融合蛋白 普 DME、糖 耳
注射液 尿病視網
膜病
資料來源：醫藥魔方《2019年全球藥品銷售額TOP100》
由上表可知，標的公司生物類似藥所對標的原研藥廠商均為國際知名藥企，其原研藥均為年銷售額超20億美元的品種，對應適應症亦屬於影響人類健康的重要領域。標的公司的研發進展較快類似藥管線SYN008目前在中國大陸已申請臨床Ⅲ期，在歐盟已申請臨床Ⅲ期。
此外，標的公司的創始人曹一孚博士擁有超過25年生物藥開發生產及超過400餘人的管理經驗。作為核心員工，曹一孚在本次交易的《框架協議》中作了競業限制及不低於60個月的任職期限承諾，具體詳見本問詢函回復之「第二題：關於本次交易的整合風險」之「2、關於化學藥與生物藥業務的協同整合」之「三、本次交易後標的公司核心人員的留任及競業禁止情況」。標的公司核心人員的研發經驗較為豐富、持續任職預期較為穩定。
綜上所述，鑑於標的公司已自主研發建立了6個核心技術平臺，在生物創新藥和生物類似藥方面均有較為豐富的管線布局，且生物創新藥和生物類似藥品種相關核心技術存在自行研發、或基於技術許可後進行自行研發等情形，核心人員研發經驗較為豐富且持續任職預期較為穩定，標的公司整體研發能力較強。
上市公司已在預案之「第四章標的資產情況」之「二、業務和技術」之「（四）研發能力」中，補充披露了標的公司創新藥和類似藥核心技術來源以及其較強的研發能力。
五、中介機構核查意見
（一）獨立財務顧問核查意見
經核查，獨立財務顧問認為：1、（1）SYN023和SYN004所涉上述已授權專利可在相應的授權區域內對SYN023和SYN004的核心技術進行充分保護，如《框架協議》的相關約定得以完全履行，標的公司可在本次交易之前取得SYN004所涉全部已授權專利的所有權，並取得SYN023所涉全部已授權專利的排他許可使用權；（2）除SYN023和SYN004外，標的公司已就其他創新藥在研發生產過程中取得的技術成果申請了專利，相關專利尚在審核中；（3）上市公司在預案中就專利、智慧財產權相關事項的風險進行了補充披露。2、標的公司通過自行研發、技術許可、技術受讓、合作研發等方式取得在研產品的相關技術，具備創新藥研發能力。3、標的公司生物類似藥存在相應的原研藥權利人通過申請其他專利延長保護期的風險，上市公司在預案中就該等風險進行了補充披露。4、結合標的公司自主研發建立的核心技術平臺、在生物創新藥和類似藥的管線布局、核心技術亦存在自行研發或基於技術許可後進行自行研發等情況，標的公司整體
研發能力較強。
（二）律師核查意見
經核查，律師認為：1、（1）SYN023和SYN004所涉上述已授權專利可在相應的授權區域內對SYN023和SYN004的核心技術進行充分保護；如《框架協議》的相關約定得以完全履行，標的公司可在本次交易之前取得SYN004所涉全部已授權專利的所有權，並取得 SYN023 所涉全部已授權專利的排他許可使用權；（2）除SYN023和SYN004外，標的公司已就其在研發生產其他創新藥過程中取得的技術成果分別在中國申請專利，相關專利尚在審核中。2、鑑於標的公司的部分創新藥所涉技術系由其自行研發取得，標的公司具備創新藥研發能力。3、標的公司的類似藥存在相應的原研藥權利人通過申請其他專利延長保護期的風險。
（以下無正文）（本頁無正文，為《關於對湖南南新製藥股份有限公司發行股份及支付現金購買資產並募集配套資金暨關聯交易預案的問詢函的回覆》之籤章頁）
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