嬰兒痙攣症,選擇生酮飲食還是ACTH治療?

2020-12-17 健康界

嬰兒痙攣症，一種常見的嬰兒癲癇性腦病。目前藥物治療對發作控制和發育仍不能取得滿意的結果。儘管癲癇性痙攣和高峰失律隨著時間而緩解，許多孩子患有其他形式的耐藥性癲癇症候群，約70%有嚴重的智力障礙。

當前，有3種療法被推薦作為嬰兒痙攣症的標準療法：促腎上腺皮質激素（ACTH）、氨己烯酸（喜寶寧）、口服糖皮質激素。然而，只有ACTH具有I級證據且復發率高。

生酮飲食已被報導有效治療多種耐藥性兒童癲癇症候群，並通常推薦作為標準療法治療失敗的二線療法，也學者推薦可將生酮飲食作為嬰兒痙攣症的一線療法。那麼，得了嬰兒痙攣症，究竟是選擇生酮飲食還是ACTH治療呢？

嬰兒痙攣症該怎麼治

最近，來自奧地利的一項大規模隨機對照研究標題很顯眼《生酮飲食vs高劑量ACTH治療嬰兒痙攣症的療效和安全性》，可望為我們解答這個問題。

這是一項單中心平行隊列隨機對照研究，研究目的主要是比較生酮飲食和ACTH治療嬰兒痙攣症的療效和安全性。具體比較以下項目：

  • 治療28天時的電臨床緩解

  • 電臨床緩解的時間

  • 復發的頻率

  • 最近一次隨訪時的持續無發作

  • 嚴重不良反應的頻率

  • 發育情況

研究概況

研究分析了2008-2017年在維也納醫科大學兒科接受治療的101例嬰兒痙攣症患兒的情況。研究將患兒隨機分配使用生酮飲食或高劑量ACTH治療。

研究將不能進行隨進分配的患兒納入到平行隊列研究中，並基於個體狀況選擇生酮飲食或ACTH治療。最終：

32例進入隨機對照研究（RCT）:

生酮治療16例，ACTH治療16例

69例進入平行隊列研究（PC）:

生酮治療37例，ACTH治療32例

研究設計

生酮飲食根據霍普金斯醫院非禁食和液體限制方案以1:1比例啟動，並根據個體差異逐漸增加至3:1。蛋白質根據年齡需求計算。生酮團隊以住院治療實施飲食，並根據個體需求進行隨訪。第一周期間每天測量血糖和血酮3次，家長在家每天測量尿酮，並做好飲食和不良反應記錄。

ACTH劑量根據美國專家共識使用：150 IU/m2，每天分2次服用，持續2周，之後逐漸減少（總共療程28天）。

每次隨訪進行兒科營養和神經檢查、24小時腦電圖檢查以及相關的實驗室檢查等。主要療效指標為治療28天時的電臨床緩解（痙攣停止和高峰失律緩解），次要指標為電臨床緩解的時間、首次應答至最近一次隨訪的復發頻率、長期緩解率、不良反應，以及最近一次隨訪的發育狀況。

研究結果

研究發現，生酮組和ACTH組在28天時的電臨床緩解率相似（RCT: 62% vs 69%；PC: 41% vs 38%），聯合RCT和PC隊列分析也相似（生酮47% vs ACTH 48%）。簡單地說，就是研究中生酮的孩子中有47%在28天時實現電臨床緩解，使用ACTH有48%。

在聯合隊列分析中，兩組患者實現電臨床緩解的時間也相似，生酮飲食治療需14天，ACTH治療需16天。

研究發現，ACTH的復發率高達43%，生酮飲食只有16%。在隨機對照組研究中，生酮飲食的復發率為0（KD, 0%; ACTH, 50%; P < 0.001）。

在實現完全控制發作方面，生酮飲食的無發作率高於ACTH。在最近一次隨訪時，生酮組中有40%的孩子實現長期無發作，而ACTH組只有27%。

在需緊急醫學幹預方面，ACTH出現的副作用高於生酮飲食（ACTH組94%，生酮組30%，P < 0.001）。在發育狀況方面，生酮組有23%的孩子表現出與年齡相適應的精神運動發育，ACTH組有15%，在適應性行為方面相似。

研究同時發現，在之前有使用氨己烯酸治療的孩子中，生酮組中有48%的孩子在28天時實現電臨床緩解，ACTH組有25%。但生酮組的復發率為0，ACTH組為14%。

因此，在長期無發作方面，生酮組明顯高於ACTH組（生酮組48%，ACTH組21%，P=0.05）。但在精神運動和適應性行為上，兩組患者相似。

研究結論

從長遠看，生酮飲食和ACTH同樣有效，但是生酮飲食的耐受性更好，具有較少的不良反應。

在沒有使用氨己烯酸治療之前，ACTH仍是實現短期緩解的第一選擇。然而，已使用氨己烯酸治療的患者，生酮飲食在短期內和ACTH一樣有效，且在長期內的復發率較低。因此，生酮飲食是氨己烯酸治療失敗後的一種合適的二線療法。

總結與討論

根據研究報導，ACTH的有效率為42%-87%，並在前14天內可使痙攣停止，但是復發率高達66%，包括死亡在內的嚴重副作用也很高。

氨己烯酸在一些研究中被推薦作為與結節性硬化相關嬰兒痙攣症的一線療法。然而在其他病人群體中，氨己烯酸的療效低於ACTH，儘管復發率較低和長期療效相似。此外，當氨己烯酸使用超過24個月時，可導致64%的孩子出現不可逆轉的視野缺陷。

由美國神經病學學會和兒童神經病學學會發布的《嬰兒痙攣症醫學治療循證指南》中指出，氨己烯酸短期內治療嬰兒痙攣症可能有效；ACTH 短期治療嬰兒痙攣症「可能有效」，長期治療存在明顯副作用且復發率高，且沒有足夠證據用以推薦治療的最佳劑量和持續時間。

本研究發現生酮飲食和ACTH的總體療效相似。在之前沒有使用氨己烯酸的治療的孩子中，ACTH在短期內可能更有效，但由於較高的復發率，在長期緩解方面沒有差異性。如果之前已使用氨己烯酸治療，生酮飲食至少和ACTH一樣有效。

本研究的總體緩解率為34%，與已有報導的回顧性研究具有可比性（高於50%）。然而，之前研究的評估時間通常較短（如啟動治療後的1-2個月），對腦電圖的影響（如高峰失律）也沒有報導。因此，本研究治療有效者定義為電臨床緩解——即發作停止和腦電圖高峰失律緩解。

本研究在治療28天時的電臨床緩解率（生酮組47%，ACTH組48%）與之前的研究報導具有可比性（激素治療42-60%，生酮治療14-65%），並且生酮飲食和ACTH在隨機對照、平行隊列或聯合隊列研究中沒有差異性。

首次起效後的總體復發率（生酮16%，ACTH 44%)與先前的研究報導也具有可比性。多個研究報導生酮飲食的復發率為16-19%，而ACTH的復發率高達41-60%。儘管在隨機對照研究中，兩個治療組的復發率沒有差異性，但總體上生酮飲食治療的復發率較低。鑑於此，從長遠看，生酮飲食和ACTH在完全控制發作方面上很大程度相似。

在本研究中，生酮飲食的耐受性良好，並且嚴重不良反應比ACTH少（需要緊急幹預：生酮組30%，ACTH 94%）。

本研究同時發現，在之前沒有使用氨己烯酸治療的孩子中，ACTH在短期內明顯更有效，但是復發率較高，因此在長期控制發作上與生酮飲食相似。在之前已與使用氨己烯酸治療的孩子中，生酮飲食在短期和長期完全控制發作上比ACTH更有效。

這些之前已與使用氨己烯酸治療的孩子有較長的癲癇發病期，為難治性癲癇。而生酮飲食在耐藥性癲癇中的高效性，支持生酮飲食適用於之前已使用氨己烯酸治療的嬰兒痙攣症。

總之，這個研究為生酮飲食在嬰兒痙攣症中運用提供更加充足的證據，未來仍需大規模的多中心隨機對照研究來驗證。

參考文獻

Dressler A et al. Efficacy and tolerability of the ketogenic diet versus high-dose adrenocorticotropic hormone for infantile spasms: A single-center parallel-cohort randomized controlled trial. Epilepsia. 2019 Mar;60(3):441-451.

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