來源：探針資本/動脈網
幹細胞（stem cell ）是一類結構和功能未特化、具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的原始細胞群體，廣泛存在於機體各組織器官中，如骨髓、外周血、早期胚胎以及成年組織中。
人體有220餘種細胞，它們通過有機整合形成複雜的組織和器官，各有其特定功能，如心肌細胞的收縮功能、神經細胞的信息傳遞功能等。幹細胞是這些細胞的祖細胞，醫學界也稱其為「萬用細胞」。
圖：幹細胞形態與分化潛能 資料來源：公開資料
根據細胞來源和細胞發育階段，可以分為胚胎幹細胞（Embryonic stem cell，ESC）和成體幹細胞（Adult stem cell，ASC）。ESC是由胚胎內細胞團或原始生殖細胞經體外培養篩選出的細胞，具有體外培養無限增殖、自我更新和多向分化的特性，並保持著高端粒酶活性和正常細胞信號傳導途徑，可快速增殖。
ASC是存在於發育成熟個體內已分化組織中的未分化細胞，具有自我更新能力並能分化為其所在組織起源的所有細胞類型，有造血幹細胞、神經幹細胞、間充質幹細胞等多種類型。
研究表明，ASC不僅能分化為特定譜系細胞，還能分化成為在發育上無關的其他譜系細胞，這提示ASC具有較大的分化潛能，可在組織修復等多種疾病的治療中發揮重要的作用。
一般認為，ESC具有全能分化能力，可分化成各種組織和器官，而ASC只具有特異的定向分化能力，但誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem cells，iPS）的研究進展改變了這一觀點，ASC在一定的誘導條件下，可以具有ESC的全能性。
圖：幹細胞根據發育階段分類 資料來源：公開資料
根據分化潛能，可分為全能幹細胞（Totipotent stem cell，TSC）、多能幹細胞（Pluripotential stem cell，HSC）和專能幹細胞（Unipotent stem cell, USC）。
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間充質幹細胞概述
2006年，國際細胞治療協會（ISCT）規範了間充質幹細胞的定義。只有同時符合以下三個標準的細胞，才能稱之為間充質幹細胞：①在塑料器皿底部，貼壁生長；②細胞表面表達一些標記物；③具有向脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞分化的能力。間充質基質/幹細胞 （Mesenchymal stromal/stem cells，MSCs ）來源於發育早期的中胚層和外胚層，屬於多能幹細胞，具有多向分化潛能，可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經、肝、心肌、內皮等多種組織細胞，主要存在於全身結締組織和器官基質中，以骨髓組織中含量最多。間充質幹細胞在經過連續傳代和冷凍保存之後，仍具有多向分化和自我複製的潛能。研究表明人BMSCs可在體外傳代40代以上仍保持幹細胞特性。骨髓間充質幹細胞大小與形狀具有異質性，有三極形、長梭形、小圓形、短梭形和扁平形態。目前，關於MSCs的乾性與基質性之爭已經較少討論。自1960年代以來，有關其增殖和分化能力的數據逐漸積累，支持了間充質基質/幹細胞（MSCs）的「乾性」，並在2000年左右達到峰值。此後，支持MSCs「基質性」的證據逐漸增加，我們將基於組織支持功能 （例如造血幹細胞支持功能） 的定義為「基質性」，這涉及多種生長因子、趨化因子、細胞因子和細胞外囊泡等內容。圖：MSCs的形態 資料來源：Stem Cells Translational Medicine
圖：MSCs的乾性與基質性 資料來源：Stem Cells Translational Medicine
與其他幹細胞相比，MSCs具有易獲取、易體外培養、長期傳代穩定性、低免疫原性、組織修復能力強等優勢。此外，MSCs來自於成年的細胞，甚至可以從患者自身體內獲得，而非胚胎或胎兒幹細胞，因而不涉及道德和倫理學的問題。
表：幾種幹細胞對比 資料來源：公開資料整理
骨髓間充質幹細胞是中胚層發育的早期細胞，是骨髓中除了造血幹細胞之外的另一類幹細胞，其具有幹細胞的共性，即自我更新及多向分化能力，呈成纖維細胞樣生長，可以分化為造血基質細胞，還可以分化為許多造血以外的組織，如向成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、肌腱細胞、心肌細胞、內皮細胞、肝及膽道上皮細胞、肺上皮細胞等中胚層細胞分化，同時又有向外胚層的神經元細胞和內胚層的肝卵圓細胞分化的潛力。多項研究表明，把骨髓MSCs植入體內，可向多種造血以外的組織如肺、骨、軟骨、皮膚等處定位並分化為相應的組織細胞。骨髓間充質幹細胞體外培養時呈成纖維樣集落形成單位，並貼壁生長，進一步分析細胞周期發現培養的MSCs中約10%處於活躍的複製期（S+G2+M期），其餘絕大部分細胞停滯在G0/G1期，儘管到目前為止還不能確定細胞周期中每一期的檢測點和長短，但高比例的G0/G1期說明細胞具有高度分化潛能。值得注意的是，不同來源的MSCs具有相同的核心屬性，但亦有區別。表：不同來源MSC比較 資料來源：Stem Cells Translational Medicine
註：BM-MSC：骨髓間充質幹細胞；AT-MSC：脂肪間充質幹細胞；UC-MSC：臍帶間充質幹細胞；DPSC：牙髓幹細胞；eMSC：子宮內膜間充質幹細胞
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間充質幹細胞的應用於治療
MSCs功能較多，應用廣泛，主要功能是進行細胞移植治療，亦可作為一種理想的靶細胞用於基因治療，同時在生物組織工程和免疫治療中也有一定的應用。近些年MSCs被大量應用於實驗和臨床研究中，已有大量研究揭示了它在心血管、神經系統、運動系統、消化系統、自身免疫病、血液系統、泌尿系統、眼科、骨科等系統疾病的診斷和治療上的應用價值。表：基於msc的細胞治療中常見疾病的百分比分析 資料來源：Stem Cell Investigation
MSCs移植治療的機制比較複雜，包括歸巢、組織修復和再生、免疫調節、抗炎、抗凋亡、促血管生成、免疫細胞激活、抗菌等各種機制交叉作用。對於免疫疾病以及心腦血管疾病等適應症。MSCs療法普遍被認為主要通過旁分泌或細胞間之間相互作用的形式，發揮免疫抑制功能或降低纖維化，促進血管及組織再生。
圖：骨髓間充質幹細胞的治療機制綜述 資料來源：Stem Cell Investigation
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由於具備強大的複製、分化特性以及有效的調控機制，幹細胞能定向分化成一種或者多種不同細胞組織，被廣泛應用於疾病治療、器官移植、生物修復以及醫學美容等領域。
整個幹細胞市場規模巨大，根據Market Research和Transparency Market Research研究顯示，2020年全球市場預計超過1700億美元；從市場分布來看，北美是全球最大的幹細胞市場，西歐和亞太的市場佔比分別為38%和17%。據前瞻產業研究院數據顯示，2020年我國幹細胞治療產業市場規模將超1400億元，年複合增長率超過30%。
圖：2010-2018年全球幹細胞治療市場規模
圖：全球不同地區市場佔比
圖：2010-2024年中國幹細胞治療市場規模
全球幹細胞產業政策鬆緊不一，北美、歐洲較為活躍。美國自歐巴馬登臺一個月就放開了胚胎幹細胞研究，FDA設立了快速審批通道，鼓勵臨床醫學家快速佔領幹細胞臨床治療的制高點，跨國企業加大投入紛紛布局幹細胞產業鏈。
2015 年之後，我國在政策上加大支持力度，從規範監管、技術支持以及資金三個方面促進行業的發展；在技術上，幹細胞一直處於研究熱點，不斷取得突破；需求推動是幹細胞行業發展的根本原因，白血病、愛滋病、糖尿病等一系列醫學難題有望通過幹細胞的臨床應用得到解決。
近年來，國家幹細胞產業支持政策不斷升級，幹細胞臨床應用將步入高速規範發展期，具體政策見下表。在監管模式上採用「雙軌制」，即根據產品的屬性以「第三類醫療技術」或者「新藥」的名義申報進入臨床試驗。「第三類醫療技術」主要針對自體成體幹細胞、供受者一對一的異體成體幹細胞，由衛健委負責管理；「新藥」主要針對一供體對應兩個以上受體的成體幹細胞，由NMPA負責管理。
全球研發暗潮湧動，奇點突破在即，我國研究水平世界領先。技術創新是幹細胞行業發展的核心驅動力，是改變國內中下遊產業鏈薄弱現狀的主要途徑，全球都在通過多種方式進行幹細胞及相關產品研發，積極轉化幹細胞研究成果。
2016年，中國公布首批30家幹細胞臨床研究機構，2019年起幹細胞臨床研究機構與項目備案將實行動態管理，截止到2019年9月，國家批准幹細胞臨床治療研究醫院增至106家，軍隊系統的醫院批准的共12家，一共118家機構；備案項目增至62個，文獻研究專利申請不斷增長。
截止到2020年3月，在 ClinicalTrial.gov 上註冊的幹細胞相關臨床研究已達5432項，其中，中國有469項，較多開展的城市為廣州、 北京、上海。
隨著幹細胞技術的飛速進展，我們在中國境內展開試驗的申請人中也看到了世界藥企巨頭的身影，包括拜耳、新基、葛蘭素史克、輝瑞等。在諸多疾病領域，中國也獲得了進展，如幹細胞治療骨關節炎、糖尿病足、急性心肌缺血、地中海貧血、帕金森症等。但受限於政策，目前國內幹細胞產業鏈短期的現金收入只有存儲這一個環節。
當前幹細胞的基礎研究領域主要在以下幾個方面：細胞重編程研究、幹細胞自我更新及多能性維持的機理研究、新型的多能幹細胞研究和幹細胞定向誘導分化及其調控機制研究。
幹細胞產業鏈主要分為：上遊（幹細胞採集與存儲）、中遊（幹細胞增殖及幹細胞新藥研發）及下遊（幹細胞治療）。
高技術壁壘使得國內的幹細胞行業發展緩慢，與領先的歐美國家相比，國內幹細胞屬於新興產業，市場競爭格局較分散，產業成熟度較低，無明顯龍頭企業。國外已有十餘種幹細胞治療產品上市，而國內相對較為落後，企業大多數集中在上遊存儲行業，中下遊研究與應用也在加速進行，但是還未完成臨床轉化，處於發展初期仍在積累。
產業鏈上遊是指幹細胞的採集和存儲業務，是目前最主要、最成熟的幹細胞領域產業化項目，主要是臍帶血庫，臍血庫分為公共庫和私人庫，公共庫有牌照限制（目前我國10個省份有公共庫），而私人庫則沒有牌照限制。
主要採集對象包括臍帶血幹細胞、臍帶間充質幹細胞、脂肪肝細胞、羊膜等幹細胞物質，其中臍帶血幹細胞的採集存儲是目前最主要的方向（臍血幹細胞不能增殖，含量僅可供5歲以下的小孩使用）。
該產業鏈環節所需的技術要求不高，準入門檻不高，發展較成熟，毛利較高。根據智研諮詢數據，2018年全球幹細胞存儲規模達到181.6億美元；但目前我國幹細胞整體存儲率不到1%，跟發達國家的10%-15%相比差距較大，國內存儲市場空間還很廣闊，按照每年1500萬新生兒計算，未來存儲比例比照發達國家最少的10%，根據國內臍血庫存儲費用約為2萬（20年*1000元/年），對應300億的市場規模。
圖：2013-2018年全球幹細胞存儲市場規模
資料來源：智研諮詢
資料來源：公開資料
國內幹細胞現有上市公司仍以儲存業務為主，幹細胞存儲是目前主要商業模式。上遊幹細胞存儲領域以中源協和、南京新百、金衛醫療等企業為主，其餘較分散。未來上遊產業發展將在現有幹細胞儲存庫的基礎上延伸，增多存儲細胞種類，同時以幹細胞存儲為單一業務的企業極有可能被併購整合。
產業鏈中遊是幹細胞增殖以及幹細胞製劑的新藥研發，一般指幹細胞提取、增殖並進一步製作成可供臨床應用的製劑或者藥品，技術壁壘較高，潛力巨大。
目前全球有十餘種幹細胞產品上市，其中半數以上細胞來源為間充質幹細胞，另有眾多產品處於在研階段。我國幹細胞藥物研發尚處早期，但在間充質幹細胞等臨床應用領域都有較為深入的研究，但由於前期在該領域缺乏相對應的政策，導致臨床轉化相對落後，至今尚無正式批准的商業化產品。
表：目前已上市主要幹細胞產品
截止2020年2月，CDE共受理了12家企業申報的13項幹細胞研究型新藥申請，共批准6項。其中九芝堂美科IND獲批，是CDE批准的第一項使用進口乾細胞進行的臨床試驗，第一項使用骨髓來源間充質幹細胞進行的臨床試驗，也是第一項使用幹細胞治療神經系統大適應症的臨床試驗。
產業鏈下遊主要是醫療級和消費級應用，醫療級的應用指的是醫學上的應用，例如多種疾病治療；消費級應用主要在美容領域，例如抗衰老產品等。
幹細胞能夠治療的疾病範圍十分廣泛，而且以幹細胞為核心的再生醫學是繼常規藥物、手術治療後的另一種有效治療途徑，推動醫學改革，治療以醫院為主體，如武警總醫院幹細胞移植治療中心、天壇普華醫院等。
另外還有下遊企業為醫院提供幹細胞治療技術來盈利，如北科生物，成立前5年累計治療病例已達10000例，已經成為世界著名的五大幹細胞治療中心之一。目前為止，除造血幹細胞治療血液疾病外，尚未有任何一家醫療機構的幹細胞治療得到監管部門的受理或審評。開展幹細胞臨床應用的醫院，均屬於試驗性臨床研究。
消費級應用主要集中在抗衰老領域，幹細胞減少是人體衰老的主要原因之一，可以利用幹細胞技術替換更新衰老死亡細胞，激活細胞功能，延緩衰老，因此幹細胞抗衰老以其安全性、可行性及有效性迅速獲得市場青睞，幹細胞抗衰老行業表現出強大的市場發展潛力。
根據 Global Industry Analysts、Transparency Market Research 及 Fung Business Intelligence Centre 的研究數據，預計2020年全球抗衰老市場銷售將達到2000億美元，2020年我國抗衰老市場規模超過500億元。
圖：幹細胞治療適應症分布
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Osiris Therapeutics
Osiris Therapeutics公司於1992年在美國馬裡蘭州成立，2006年在納斯達克上市，股票簡稱OSIR，2019年4月退市。技術源於凱斯西儲大學Arnold Caplan教授領導的研究小組開發的幹細胞技術，其核心技術是通過幹細胞療法再生組織或者抗炎。
OSIR已經開發出兩種相對成熟的幹細胞產品。Prochymal：世界首個獲批上市的人造幹細胞藥物。Chondrogen主要用於治療關節炎類疾病。
幹細胞生物製劑方面，公司擁有Grafix，Cartiform、GrafixPL、Stravix和Bio五種產品：Grafix是Osiris公司的重要產品之一，主要應用於創傷護理領域。Cartiform是Osiris在運動醫學領域的產品，它是一種冷凍的軟骨異體移植物。Bio是整形外科的產品，主要針對的是整形外科領域中的骨傷問題。
圖：Osiris 公司幹細胞藥品的臨床試驗進度
StemCells公司成立於1988年，是美國一家從事幹細胞產品開發的公司，重點關注中樞神經系統疾病、肝臟疾病以及胰腺疾病的幹細胞治療方法。該公司著名的幹細胞技術是從成人腦組織中獲取人類神經幹細胞，該項技術處於世界領先水平。StemCells公司於2009年收購了英國的Stem Cell Science公司，鞏固了該公司在人類神經幹細胞技術領域的領先地位，並把公司的技術拓寬到藥物開發和篩選的細胞水平研究領域。目前公司擁有超過40項美國專利，在全世界有超過170項專利。公司較成熟的產品 HuCNS-SC 是從胎兒腦部分離的神經幹細胞，臨床前試驗已證實HuCNS-SC 對治療神經系統疾病有顯著療效並且未發現副作用。圖：StemCells公司幹細胞藥品的臨床試驗進度
Bioheart公司創建於1999年，公司主要研究開發有效的細胞療法，致力於修復心臟損傷的幹細胞治療。該公司還擁有智能設備，能夠對心臟衰竭和其他心血管疾病進行監測。
Myo Cell 是一種肌肉乾細胞，是 Bioheart 公司的支柱產品，能夠在病人發生嚴重心臟損傷幾個月或幾年後，改善其心臟功能，已經於2009 年7 月獲得了 FDA 的批准，進行臨床試驗治療嚴重的心臟慢性衰竭Adipo Cell 源於病人自身的脂肪組織，治療充血性心臟衰竭。
MyoCath 是公司研製的專門用於將幹細胞產品 MyoCell 轉運到心肌組織的一次性注射器，是目前大部分臨床試驗應用的運輸裝臵。
圖：Bioheart公司幹細胞藥品的臨床試驗進度
Mesoblast成立於2004年， 總部位於澳大利亞墨爾本，是一家全球領先的、開發以細胞為基礎的再生治療產品的生物技術公司，於 2004 年在澳交所上市，隨後又於2015 年在美國納斯達克上市，發行美國存託憑證。2018年7月天士力（600535）宣布認購其2000萬美元的普通股，並引進其兩款分別處於FDA臨床Ⅲ期及Ⅱ期試驗的幹細胞產品——MPC-150-IM用於治療充血性心力衰竭， MPC-25-IC用於治療急性心肌梗死。
Mesoblast憑藉其專有的「間質系成人幹細胞(MLC)以及間充質前體幹細胞（MPC）成人幹細胞技術平臺」開發了一系列臨床上方便使用的異體幹細胞治療產品。這些產品的特點是無需組織配型，無排異反應，可以隨時用於治療臨床上尚未滿足的需求，包括心臟疾病、風溼免疫病、代謝性疾病、脊柱等退行性疾病，以及與腫瘤和血液病治療相關的免疫性疾病等。
圖：Mesoblast公司幹細胞藥品的臨床試驗進度
Athersys創立於1995年，總部位於美國俄亥俄州Cleveland，2007年在納斯達克上市。該公司專注於幹細胞和再生醫學領域，領先產品MultiStem是來自於異體骨髓的多能成體幹細胞（MAPC）。MultiStem已於2017年獲美國FDA批准用於治療I型粘多糖貯多症（MPS-I），其他開發中的適應症包括出血性中風、創傷性腦損傷、多發性硬化、脊髓損傷、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫症候群及創傷。目前，MultiStem重點拓展的適應症是出血性中風。
MultiStem是目前唯一一項獲得美國FDA快速通道指定的急性呼吸窘迫症候群的療法，因此也被認為與新冠肺炎的治療高度相關。2020年美國生物醫學高級研究與開發局（BARDA）將MultiStem評價為與治療COVID-19高度相關的療法。
圖：Athersys公司幹細胞藥品的臨床試驗進度 資料來源：公司官網
Stemedica成立於2005年，位於聖地牙哥，是美國為數不多的幾家被FDA認證可以進行幹細胞藥物試驗的生物公司之一，也是世界上少數能夠生產包括人骨髓間充質幹細胞和人神經幹細胞兩種幹細胞的公司，同時是美國第一家批獲進行阿爾茨海默症臨床試驗的公司。
公司目前已經有6個臨床試驗獲得FDA批准。已經建立具備自主智慧財產權的、通過美國FDA cGMP認證的幹細胞生產平臺。該平臺在保證幹細胞質量的前提下，實現了幹細胞生產過程的規模化、標準化和可追溯性，達到了前所未有的幹細胞擴增效率。公司擁有16個適應症，其中6個適應症在美國開展，已進入Ⅰ期、Ⅱ期臨床階段。
圖：Stemedica公司幹細胞藥品的臨床試驗進度
隨著幹細胞行業的政策、技術、需求、人才和資金等各要素的支持，各大公司加速布局幹細胞中下遊，致力於幹細胞技術研究以及幹細胞產品的應用，各環節玩家眾多，下圖列舉部分企業。圖：中國幹細胞行業產業鏈圖譜
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寫在最後
我國對幹細胞技術非常重視，在上世紀90年代初就制定了《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質控要點》等一系列規範文件來促進幹細胞研究及臨床產業的發展。但在2012年，政策收緊，為促進幹細胞治療技術科學、有序地發展，規範幹細胞臨床研究和應用行為，整頓幹細胞治療工作，國家衛計委發布了《關於開展幹細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》，叫停正在開展的未經批准的幹細胞臨床研究和應用項目。2015年之後，幹細胞研究在國內外多重催化劑「共振」下，國家出臺一系列支持政策，幹細胞產業駛入快車道。技術：全球研發暗潮湧動，奇點突破在即
細胞：間充質幹細胞化解安全和倫理問題，推動幹細胞治療產業發展