上周末，阿斯利康(AZN.US)(AstraZeneca)公司宣布，擬斥資約390億美元，收購Alexion Pharmaceuticals公司(ALXN.US)。這是迄今為止，本年度數額最大的一項M&A。阿斯利康表示，收購Alexion將促進該公司在免疫學和罕見病領域的藥物開發。Alexion公司是一家致力於罕見病藥物開發的公司，該公司已有五款上市產品，其中「first-in-class」C5補體(complement)抑制劑Soliris(eculizumab)和長效C5補體抑制劑Ultomiris(ravulizumab)已經獲得FDA批准，治療多種補體系統介導的罕見疾病。該公司的研發管線中還有一系列在研療法，靶向補體系統中的不同靶點，以及多種罕見疾病。下面我們來看一看受到阿斯利康青睞的研發管線中還有哪些創新療法。
補體系統——先天免疫系統的重要組成部分
補體系統(complement system)由一系列蛋白質的酶級聯反應構成，是先天免疫系統的一部分。許多補體蛋白是酶，它們以無活性的前體(酶原)形式存在於血清和細胞表面。在激活之後能夠起到多種功能，包括增強抗體反應並具有免疫記憶，裂解外來細胞，清除免疫複合物和凋亡細胞。補體系統的失常也會影響多個器官系統，造成血液學、神經病學、腎臟學等領域的多種疾病。
補體系統可以通過3種不同的通路被激活，分別為經典通路(classic pathway)、凝集素通路(lectin pathway)和替代通路(alternative pathway)。這些複雜信號通路也為治療補體系統異常提供了多個可以靶向的靶點。Alexion公司的研發管線也同時靶向了補體系統中的多個重要靶點。
靶向補體蛋白C5的創新療法
補體蛋白C5處於補體級聯反應的末端，因此靶向這一蛋白可以調控所有3種不同通路激活的補體信號。在多種補體介導的免疫疾病中，補體介導的免疫反應攻擊患者自身的健康組織和細胞，導致不同組織和器官的損傷。抑制C5的活性可以抑制對自身的免疫攻擊，從而緩解疾病症狀。
在C5抑制劑研發方面，Alexion公司已經經歷了多次迭代。該公司的第一代C5抑制劑Soliris早在2007年首次獲得FDA批准，治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)患者。這是一款需要靜脈輸注的抗體療法，患者需要多次接受長時間的靜脈輸注來控制病情。
於2018年獲批的Ultomiris是一款長效C5單克隆抗體，它的獨特設計讓它具有比Soliris更長的半衰期，在治療PNH患者時，只需每8周治療一次就可以控制溶血的發生。Alexion公司還在開發更高劑量和皮下注射的Ultomiris劑型，為治療患者提供更多便利。
該公司正在開發的ALXN1720是第三代C5抑制劑。它是一款雙特異性迷你抗體，只包含了靶向C5的抗體重鏈可變區(VH)和與白蛋白(albumin)相結合的抗體片段。這種迷你抗體的分子量只有25 kD(通常抗體分子量為~150 kD)，具有更好的滲透性。而且與白蛋白的結合能夠延長它的半衰期。它有望成為一款每周一次，由患者自我給藥的皮下注射療法，大幅度提高患者接受治療的便捷程度。
該公司還在不斷拓展C5抑制劑的應用範圍。Soliris除了獲批治療PNH以外，已經獲得FDA批准，治療非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、抗乙醯膽鹼受體抗體陽性的重症肌無力(anti-AchR+ gMG)和視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)患者。Alexion公司認為，治療重症肌無力和視神經脊髓炎譜系疾病患者方面的成功展示了C5抑制劑在治療神經疾病方面的潛力。該公司正在探索C5抑制劑在治療肌萎縮性側索硬化症(ALS)方面的潛力。
在ALS患者中，血清和淋巴細胞中的C5a水平提高，在神經肌肉接頭處的C5b-9活性也有所提高。顯示補體介導的炎症和細胞死亡可能在導致患者神經肌肉接頭損傷和神經元死亡方面起到重要作用。該公司已經啟動3期臨床試驗，檢驗Ultomiris治療ALS患者的療效。
靶向其它補體系統靶點的創新療法
靶向C5雖然能夠有效抑制補體系統對自身的攻擊，然而由於它處於補體級聯繫統的末端，抑制C5將導致所有3種信號通路激發的補體反應都受到抑制。經典通路和凝集素通路在介導免疫系統對微生物入侵的免疫反應方面具有重要作用，抑制C5有可能導致患者更容易受到微生物感染。因此，Alexion公司也在開發靶向其它補體系統靶點的創新療法。
因子D(factor D)是替代通路中限速酶，特異性抑制替代通路可以保持經典通路和凝集素通路的完整，讓免疫系統仍然可以對抗感染。Alexion公司的研發管線中目前有兩款靶向因子D的獨特在研口服療法。其中，ALXN2040在視網膜中的生物分布支持它用於治療眼科疾病，而ALXN2050具有更長的半衰期和更強的抑制效力，支持其作為單藥療法治療PNH以及腎臟疾病。
Alexion公司的研發管線中還有靶向備解素(properdin，又稱為P因子)的雙特異性抗體ALXN1820。它具有和ALXN1720類似的結構設計，也是一款具有延長半衰期的迷你抗體。研究發現靶向備解素能夠在抑制C3補體通路的同時不影響對細菌的調理作用(opsonization，通過標記細菌激發吞噬細胞的免疫應答)，從而降低患者受到感染的可能。
阿斯利康通過收購Alexion，將獲得該公司在開發免疫學療法方面的專長，並且與阿斯利康本身的免疫學研發管線產生互補效應，同時覆蓋先天和適應性免疫反應。同時，阿斯利康的推廣渠道有利於將Alexion的產品帶給全球的更多患者。
多款治療罕見病的創新療法
作為致力於開發罕見病創新療法的生物技術公司，Alexion公司的研發管線中也有多款治療罕見病的創新療法。世界上有超過7000種罕見病，然而只有5%的罕見病擁有獲得批准的療法。在給罕見病患者帶來有效療法方面仍然存在著極大的未滿足需求。
Alexion公司研發管線中的ALXN1840是一款治療Wilson病(Wilson Disease，又名肝豆狀核變性)的口服創新療法。Wilson病患者由於基因突變導致轉運銅的蛋白質ATP7B生成不足。這種銅結合蛋白的功能喪失導致銅在肝臟和其他組織中蓄積。ALXN1840通過與銅直接結合，幫助銅從組織中的清除，從而顯著降低組織中銅的水平，減少它對組織產生的毒性。
該公司開發的CAEL-101是一款治療免疫球蛋白輕鏈澱粉樣變性(AL-Amyloidosis)的創新療法。免疫球蛋白輕鏈澱粉樣變性患者生產抗體的細胞出現異常，導致抗體輕鏈形成蛋白纖維和澱粉樣蛋白沉積，從而損傷細胞和器官，其中心臟、腎臟和外周神經是最容易受累的器官。CAEL-101是一款靶向抗體κ和λ輕鏈的嵌合單克隆抗體。它可能幫助從組織中清除澱粉樣蛋白沉積，改善器官功能。在1期臨床試驗中，它改善了免疫球蛋白輕鏈澱粉樣變性患者的心臟功能。
阿斯利康和Alexion的研發策略從兩個不同的方向將創新療法帶給更多患者。阿斯利康的主要產品治療患者人數眾多的常見疾病，而Alexion公司的主要產品則專注於患者人數較少的罕見病患者。兩者的結合將有助為更多患者帶來創新的治療選擇。
（文章來源：智通財經網）