腸道微生物組是人體「第二基因組」，其編碼的基因及產物在人體生長、發育，免疫、代謝穩態維持過程中發揮重要作用。腸道微生物數量巨大，物種多樣性豐富，包括有益菌和有害菌。如何快速準確的找到腸道菌群中參與人體調節的關鍵「先生」並闡明其作用機制，是腸道微生物組研究的前沿科學問題。中國科學院微生物所研究員劉宏偉、劉雙江團隊提出挖掘關鍵、核心腸道微生物的新策略，採用益生元、難吸收藥物等外源分子（Outside disturbance factors）幹預機體，擾動腸道菌群結構和組成，尋找豐度顯著變化OTU，將其定義為內在效應菌（Inside effectors），進一步闡明效應菌功能和機制（圖1）。
前期研究中發現靈芝來源的小分子通過靶向調節腸道菌群的組成、結構，重建健康腸道菌群，發揮減肥、降糖、降脂作用（J. Med. Chem.,2018）。通過培養組比較給藥前後小鼠腸道微生物組變化，獲得一株給藥後顯著增加的腸道狄氏副擬桿菌（Nat. Commun.2020）。口服狄氏副擬桿菌顯示良好的減肥、降糖、降脂作用。作用機制研究表明：該菌將初級膽酸轉化為熊去氧膽酸、石膽酸等次級膽酸，激活次級膽酸介導的腸肝軸途徑，發揮降脂作用；通過合成琥珀酸促進腸道糖新生途徑，激活腸腦軸通路，發揮減肥和降糖作用（Cell Rep.2019，圖2）。
團隊利用fa/fa大鼠作為脂肪肝動物模型，研究了口服難吸收靈芝雜萜抗非酒精性脂肪肝作用。靈芝雜萜抑制肝臟脂肪從頭合成、促進脂肪酸氧化和低密度脂蛋白運輸，抗脂肪肝作用明顯。16S測序表明化合物顯著富集了具有產葉酸能力的擬桿菌（Bacteroides.spp）和產丁酸的Kineothrix alysoides；KEGG分析顯示葉酸（維生素B9）合成及其調控的一碳代謝通路顯著增強。通過對B.thetaiotaomicron, B.acidifaciens, B.dorei,and B.uniformi基因組分析發現這四種顯著富集的擬桿菌含有完整的葉酸合成途徑，但缺失葉酸合成前體pABA的aroD基因。體外添加pABA證實它們可以高效合成葉酸。腸道菌群來源葉酸已經被證實是低碳飲食改善脂肪肝的重要機制（Cell Metab.，2018, 559），但參與葉酸-肝臟通路調節的腸道微生物還缺乏研究。選取化合物幹預後增加最顯著的解木糖擬桿菌（B.xylanisolvens）深入研究，口服解木糖擬桿菌BX顯著增加肝臟、血液中葉酸含量，提高葉酸調控的一碳代謝，顯示良好的降脂、降糖、抗脂肪肝作用。敲除葉酸生物合成途徑folP基因，獲得葉酸合成缺陷株BXΔfolP。體內小鼠實驗顯示BXΔfolP無抗脂肪肝作用（圖3）。該研究證明了腸道擬桿菌-葉酸-肝臟途徑在治療脂肪肝等代謝疾病方面的巨大潛力。研究團隊利用人體腸道來源的解木糖擬桿菌研製了酸奶產品（圖3）。
以上研究成果以Activation of a specific gut Bacteroides-folate-liver axis benefits for the alleviation of nonalcoholic fatty liver disease為題，在線發表在Cell Reports上。微生物所副研究員喬姍姍、寶麗，博士汪鍇為該論文共同第一作者，劉宏偉、劉雙江為論文共同通訊作者。
圖1.挖掘關鍵、核心腸道微生物的新策略
圖2.小鼠腸道微生物庫及狄氏副擬桿菌降脂、降糖機制
圖3.解木糖擬桿菌降低脂肪肝作用與葉酸依賴的作用機制
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108005