美國時間 7 月 27 日，阿斯利康與第一三共宣布達成合作，雙方將共同開發第一三共開發的靶向人滋養層細胞表面糖蛋白抗原 2（TROP2）的抗體偶聯藥物（ADC）DS-1062，合作金額近 60 億美元。這並不是阿斯利康在 ADC 領域的第一次大手筆，2019 年，阿斯利康與第一三共就後者開發的靶向 HER2 的 ADC 藥物 DS-8201 達成 69 億美元的大單。
阿斯利康再次重倉無疑是給 ADC 領域的一劑強心針。近年來，ADC 藥物賽道火熱，目前已經成為腫瘤領域最受關注的研發方向之一。預計到 2030 年全球 ADC 藥物市場規模有望突破 100 億美元，市場前景廣闊。
發展回溯及未解難題
ADC 由人源化單克隆抗體、有效載荷以及 Linker 構成。抗體的主要作用在於精準識別腫瘤細胞表面的靶標，有效載荷相當於細胞毒性物質，殺傷腫瘤細胞，而 Linker 將抗體與有效載荷連接在一起。它就像一顆定位精準的生物飛彈，通過抗體的靶向作用特異性地識別腫瘤細胞表面抗原，到達腫瘤細胞後，通過內吞作用進入細胞內，Linker在細胞內微環境或者或溶酶體的作用下裂解，釋放細胞毒性藥物殺死腫瘤細胞。其優勢在於既保存抗體藥物的精準靶向作用，又有小分子細胞毒性藥物的強力殺傷作用。
圖 | ADC 藥物殺傷腫瘤細胞（來源：Avicenna Journal of Medical Biotechnology）
ADC 的開發最早可追溯到 20 世紀，發展至今已經擁有近百年歷史。1913 年，德國科學家 Paul Ehrlich 首次提出 ADC 的概念，並將其描述為 「魔法子彈」；到 20 世紀 50 年代，ADC 取得了突破性進展，1958 年，出現了第一代甲胺嘌呤偶聯抗體藥物用以治療白血病（所用抗體是抗鼠白細胞免疫球蛋白）；1975 年出現單克隆抗體技術，第一個具有現代意義的 ADC 問世；2000 年，FDA 批准全球第一個 ADC 藥物 Mylotarg 上市，適應症為急性骨髓性白血病，自此 ADC 正式作為治療性藥物登上歷史舞臺。
圖 | ADC 藥物發展時間軸（來源：Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates）
自 2000 年第一個 ADC 藥物上市以來，ADC 藥物經過一系列的優化和改進，現已發展到第三代。第一代主要以輝瑞的 Mylotarg 為代表，靶向 CD33 抗體偶聯卡奇黴素殺傷腫瘤；第二代以 Adcetris 和 Kadcyla 等藥為代表，其有效載荷是殺傷腫瘤效果更強的微管蛋白抑制劑和 DNA 損傷劑；第三代以 2019 年上市的 Besponsa、Padcev 和 Enhertu 為代表， 其 DAR 值更穩定，藥物的穩定性和藥代動力學（PK）特性得以提升。( DAR 即細胞毒性藥物/抗體比，指的是抗體所連接藥物數量的平均值，它是 ADC 的重要屬性。低載藥量會降低藥物效力，而高載藥量則會對 PK 和毒性產生負面影響。）
圖 | ADC 發展及技術要點（來源：財通證券研究所）
從第一代發展到第三代，無論是從特異性抗體到有效載荷再到偶聯技術都在不斷完善和發展中，但仍有一些問題亟待解決。
榮昌生物創始人兼執行長在接受醫藥魔方採訪曾表示：「由於結構複雜，ADC 藥物製造工藝、質量控制、臨床前研究等都比普通抗體藥物複雜。其開發難度遠高於一般的抗體藥物。保守的估計，一個 ADC 的工作量相當於 2~3 個抗體藥。」 ADC 藥物具有強大的效力，但是也比抗體藥物技術難度更大。從整個行業來看，ADC 藥物研發麵臨著很多挑戰，從 ADC 藥物經歷了三代更迭，可以看出特異性抗體、有效載荷以及偶聯方式都是 ADC 藥物研發麵臨的難點和挑戰。
第一代 ADC 藥物選用不可降解的 Linker，和小鼠單克隆抗體偶聯而成。抗體靶點特異性比較低，無法將細胞毒性藥物精準靶向腫瘤細胞，導致藥效減弱。早期使用的鼠源抗體引起人體強烈的免疫反應，影響藥物循環半衰期；早期 ADC 偶聯的有效載荷主要是長春鹼和阿黴素等化學物質，有效載荷的效力不足。以阿黴素為例，要達到殺傷腫瘤細胞的療效，需要 400-1200 萬個阿黴素分子；其使用的連接子不穩定，極其容易斷開，致使毒性藥物分子釋放到血液中，引發人體毒性反應；此外，使用的偶聯技術也不夠成熟 ，將細胞毒性藥物非選擇性地與抗體的半胱氨酸或賴氨酸殘基連結。第一代的 ADC 藥物毒性和療效都無法保證， 輝瑞的 Mylotarg 於 2010 年退市。
為了彌補第一代 ADC 的先天缺陷，第二代 ADC 應運而生。得益於單抗技術的發展，藥物靶向性得以提升，使用人源化抗體，減少了免疫反應。採用更穩定的 Linker，以 Kadcyla 為例，通過非剪切硫醚 Linker 與隨機賴氨酸殘基連接。第二代 ADC 的細胞毒素分子採用 DNA 損傷劑和微管蛋白抑制劑，解決了治療效力問題，同時也引發了另外一個問題即細胞毒素問題，出現治療耐受性。第二代 ADC 未能解決毒性與定點偶聯問題，同時還引發了耐藥性。
第三代 ADC 的開發需要以解決這些問題為著力點，進一步優化單克隆抗體、Linker 和連接方式，提高治療效果。目前業界通過定點偶聯的方式，解決了細胞毒性藥物/抗體比值高的問題。利用小分子藥物與工程單克隆抗體的位點特異性結合，這種結合不會增加全身毒性，無未結合的單克隆抗體，穩定性和藥代動力學得以改善。
目前，大多數正在開發的 ADC 藥物主要使用佳麗奇黴素、美登素和澳瑞他汀作為有效載荷，不過因為此類毒性藥物並一定能在所有適應症中發揮作用，因此找到合適的有效載荷仍然存在巨大的挑戰。另一方面，臨床試驗出現的安全問題表明含 PBD 的ADC 將會引起嚴重的毒性問題。因此，能否找到合適的有效載荷將會是制約 ADC 藥物發展的關鍵點。
哪家公司將最先跑出？
目前很多新型 ADC 藥物正在臨床研究當中，各大藥企競相加入此賽道。截至 2020 年第一季度，全球處於活躍狀態的 ADC 藥物共 311 個，處於臨床II期和III期的研發管線有 33 個，全球 ADC 藥物研發管線豐富。
截止 2020 年 7 月，全球共計上市 9 款 ADC 藥物，涉及藥廠包括輝瑞、武田、阿斯利康、羅氏、第一三共等等。羅氏因技術複雜去年宣布減少 ADC 的投入，但也有更多新型 ADC 藥物開始進入臨床。
去年，阿斯利康和第一三共的 DS-8201 獲得 FDA 批准治療乳腺癌，今年以來，該產品陸續在 HER2 陽性胃癌、肺癌中得到不錯的數據，有望成為多癌種 HER2 的 ADC 藥物。
當前 ADC 管線主要以 HER2 靶點居多，其他熱門的靶點還包括 BCMA、c-MET 和TROP-2、AXL 等。
(來源：生輝根據公開資料整理)
基於上文提到的毒性難題，ADC 賽道玩家在近年來也開拓出一些新的開發方向：
部分公司開始探索非腫瘤領域的 ADC 開發，譬如 Seattle Genetics 與 Genetech 開發的連接抗生素的抗體 - 抗生素偶聯物（AAC）；Abbvie 與 Seattle Genetics 合作開發的偶聯非毒性藥物的 ADC；Kodiak Sciences 開發的抗體 - 生物聚合物偶聯物（ABC）等等。
部分公司正在嘗試與更多類型的療法偶聯，譬如禮來與 Avidity 合作開發抗體 - 寡核苷酸偶聯物（AOC）；Bolt Therapeutics 和 Silverback Therapeutics 合作開發的抗體 - 免疫刺激偶聯物（ISAC）；Rakuten Medical 開發的光免疫 ADC 產品 ASP-1929，該產品處於 III 期臨床並獲得美國 FDA 快速通道資格授予。
此外，還有一些明星產品正處於臨床研究階段，很有潛力獲批上市。比如說 GSK 正在開發的靶向 B 細胞成熟抗原的抗體偶聯藥物 Belantamab mafodotin 正在接受美國 FDA 優先審查和歐盟 EMA 加速評估，有望在今夏獲批上市，成為今年美國 FDA 批准的第二款 ADC；艾伯維的 ADC 藥物 Telisotuzumab vedotin 正處於臨床 II 期研究中心，適應症是非小細胞癌；ADC Therapeutics 共研發 3 款 ADC 藥物 loncastuximabtesirine、camidanlumab tesirine 和 ADCT-602，正處於臨床 Ia 和臨床 II 期研發中。
國外布局火熱，國內玩家也在奮起直追。相對於國外來說，國內進展相對進展慢，目前處於臨床前和臨床 I 期的管線居多，尚無獲批上市的 ADC 藥物。其中，榮昌生物的 ADC 藥物 R48 最先進入臨床 II 期研究，百奧泰的 BAT-8001 後來居上，已經進入臨床 III 期研究。
(來源：生輝根據公開資料整理)
不過相比 PD-1/PD-L1、CAR-T 項目在中國瘋狂扎堆，ADC 賽道的競爭似乎相對溫和一些。
百奧泰成立於 2003 年，由李勝峰博士創辦並擔任 CEO。與同行企業相比較，百奧泰擁有較為領先的抗體發現和優化技術，持有自主智慧財產權的抗體酵母展示篩選平臺、ADC 技術平臺及抗體生產平臺，目前已獲批的格樂立（阿達木單抗注射液）就屬於抗體類藥品。2019 年，其單抗生產線獲得中國 GMP 認證。今年 1 月，格樂立啟動商業化銷售，今年 2 月登陸上交所科創板上市。
榮昌生物成立於 2008 年，主要聚焦自身免疫、腫瘤、眼科等重大疾病領域。今年 4 月，榮昌生物提交 IPO 申請，擬港交所上市。公司擁有領先的 ADC 抗體 - 藥物偶聯核心技術平臺，該平臺擁有四大關鍵技術，包括大規模 ADC 偶聯工藝、ADC 藥物小分子和 Linker 量產製備工藝、ADC 藥物表徵分析和質控標準以及用於 ADC 藥物評估的體內外模型。這一平臺保證了ADC藥物的研發和產業化，其產品 RC48 是我國首個進入人體試驗的 ADC 藥物。
參考：
https://www.biospace.com/article/releases/daiichi-sankyo-and-astrazeneca-enter-new-global-development-and-commercialization-collaboration-for-daiichi-sankyo-s-adc-ds-1062/
https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/007052.html
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