慢性髓性白血病中國診斷與治療指南(2020年版)

謝謝你這麼好看還關注了我

特別聲明：中華醫學會血液學分會. 慢性髓性白血病中國診斷與治療指南（2020年版） [J] . 中華血液學雜誌,2020,41 (05): 353-364. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.05.001

慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血幹細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，佔成人白血病的15%[1]，全球年發病率為1.6/10萬~2/10萬[2]。我國1986至1988年在全國22個省（市、自治區）46個調查點進行的全國白血病發病情況調查顯示CML的年發病率為0.36/10萬[3]。此後國內幾個地區的流行病學調查顯示CML的年發病率為0.39/10萬~0.55/10萬[4,5,6,7]。中國CML患者較西方更為年輕化，國內幾個地區的流行病學調查顯示CML中位發病年齡為45~50歲，而西方國家CML的中位發病年齡為67歲。

一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達85%~90%[8],尼洛替尼、達沙替尼等二代TKI一線治療CML能夠獲得更快更深的分子學反應，逐步成為CML患者的一線治療方案之一[9,10,11]。目前愈來愈多的臨床研究數據表明，TKI治療獲得持續的深度分子學反應（DMR）超過2年的患者，部分能夠獲得長期的無治療緩解（treatment free remission, TFR），即功能性治癒[12]。儘快獲得完全細胞遺傳學反應（CCyR）以及更深的分子學反應是CML治療近期目標，改善生活質量和功能性治癒是CML治療的長期目標。功能性治癒成為越來越多CML患者追求的治療目標。需要注意的是，停藥對DMR水平、停藥後監測以及隨訪具有嚴格的要求，停藥的長期安全性尚不明確，建議在臨床研究中進行。有條件的中心在臨床實踐中應謹慎選擇患者，應在充分知情的情況下進行停藥，做好定期隨訪和監測。異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）曾經是CML的一線治療方案，但有無供者、患者年齡、移植相關風險等多種因素限制其應用。目前以伊馬替尼為代表的TKI已取代造血幹細胞移植成為CML患者首選一線方案。在CML的治療中應該詳細評估患者的全面情況後，向其推薦優勢治療選擇，參考患者的治療意願，進行下一步治療。

現參照2020年《慢性髓性白血病NCCN腫瘤學臨床實踐指南》（NCCN 2020）[13]、2017年歐洲腫瘤內科學會（ESMO 2017）[14]、2013年及2020年歐洲白血病網（ELN 2013、2020）[15,16]專家組的治療推薦，並結合中國的實際情況，經過國內血液學專家研究討論後制訂了本指南，為血液科醫師和腫瘤科醫師提供最新的臨床指導。

一、診斷分期及預後分組

（一）診斷分期

同《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）》[17]。

1．診斷標準：

典型的臨床表現，合併Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性即可確定診斷。

2．CML的分期：

（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始細胞<10%；②沒有達到診斷加速期或急變期的標準。

（2）加速期：①外周血或骨髓中原始細胞佔10%~19%；②外周血中嗜鹼性粒細胞≥20%；③對治療無反應或非治療引起的持續血小板減少（<100×109/L）或增高（>1000×109/L）；④治療過程中出現Ph染色體基礎上的克隆演變；⑤進行性脾臟增大或WBC增高。

（3）急變期：①外周血或骨髓中原始細胞≥20%；②骨髓活檢原始細胞集聚；③髓外原始細胞浸潤。

附註：CML分期的ELN標準[15]：加速期：外周血或骨髓中原始細胞佔15%~29%，或原始+早幼粒細胞>30%；外周血中嗜鹼性粒細胞≥20%；非治療引起的持續血小板減少（<100×109/L）；治療過程中出現Ph染色體基礎上的主要途徑克隆演變。急變期：外周血或骨髓中原始細胞≥30%；髓外原始細胞浸潤。

（二）預後評估

許多因素影響著CML的慢性期及生存期。慢性期患者目前常用的評分系統包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以臨床特點以及血液學指標作為預後評分因素。目前無明確數據判斷三種預後積分系統的優劣，無論採取何種預後評估方式，建議對高危的患者採用更為積極的治療和監測。

表1 慢性髓性白血病（CML）預後評分系統

二、治療方案推薦

（一）慢性期患者的初始治療1．TKI治療：

慢性期患者首選治療為TKI，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准且NCCN指南、ELN指南推薦慢性期患者一線治療TKI包括伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼、博蘇替尼。我國自主研發的氟馬替尼用於新診斷CML慢性期患者一線治療獲得成功，被中國食品藥品監督管理局（CFDA）批准用於新診斷CML慢性期患者一線治療。表2列舉上述TKI在一線治療的療效數據。參照NCCN、ELN指南，結合藥物的可及性，本指南推薦一線治療包括[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]：伊馬替尼400 mg，每日1次；尼洛替尼300 mg，每日2次；氟馬替尼600 mg，每日1次，達沙替尼100 mg，每日1次（圖1）。CML基本治療目標是阻止疾病進展，延長生存期。中高危患者疾病進展風險高於低危組患者。相對於標準伊馬替尼一線治療，二代TKI一線治療可減少疾病進展，尤其是中高危患者無進展生存得以改善。不同預後分組的患者接受二代TKI一線治療時，早期治療反應以及DMR均具有顯著優勢。因此一線TKI選擇應當在明確治療目標基礎上，依據患者初診預後分層、個體狀況、基礎疾病、合併用藥選擇恰當的一線治療藥物[12,13,14,15,16,17,21]。目前伊馬替尼、尼洛替尼及氟馬替尼均獲得CFDA批准用於慢性期患者一線治療。由於缺乏中國新診斷CML慢性期患者達沙替尼、博蘇替尼一線治療相關數據，CFDA未批准達沙替尼及博蘇替尼用於CML慢性期患者的一線治療。高劑量伊馬替尼不推薦用於新診斷慢性期患者一線治療，相對於標準劑量伊馬替尼，高劑量伊馬替尼早期治療反應具有一定優勢，但長期隨訪生存無獲益，長期的DMR無顯著優勢，且出現更多的治療相關不良事件，導致治療中斷[22,23,24]。TKI治療期間應定期監測血液學、細胞遺傳學及分子學反應，定期評估患者TKI治療耐受性，參照中國CML患者治療反應標準（表3）進行治療反應評估，結合患者耐受性，隨時調整治療方案（表4）。早期的分子學反應至關重要，特別是TKI治療3個月的BCR-ABL水平[25,26]。臨床治療反應包括最佳反應、治療失敗以及警告。治療失敗以及警告的患者在評價治療依從性、患者的藥物耐受性、合併用藥的基礎上及時行BCR-ABL激酶區突變檢測，適時更換其他TKI（表4）。伊馬替尼一線治療耐藥或不耐受患者推薦及時更換二代TKI治療，二代TKI針對T315I以外的多數伊馬替尼耐藥的ABL激酶區突變有效。表5列舉二代、三代TKI作為慢性期患者二線、三線治療的情況。高劑量伊馬替尼能夠克服部分標準劑量伊馬替尼耐藥，但是往往療效短暫。與高劑量伊馬替尼相比，更換尼洛替尼或達沙替尼可獲得更佳的細胞遺傳學和分子學反應[27,28,29,30]。儘管缺乏長期生存獲益的相關數據，二代TKI一線治療反應不佳的患者可依照突變情況更換其他二代TKI或進入臨床試驗。三代TKI普納替尼獲得FDA批准用於既往TKI治療耐藥或不耐受患者的治療，尤其是合併T315I突變的患者，但目前並未在中國上市[31]。二線TKI治療失敗的患者可考慮行allo-HSCT[32,33]。二線TKI治療患者反應評估參照表6。頻繁、長期的TKI治療中斷以及患者服藥依從性差可能導致不良臨床結果，一線TKI耐受不佳的患者應及時更換TKI[34]。良好的服藥依從性以及嚴密監測對於獲得最佳臨床療效非常重要。

表2 慢性髓性白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制劑一線治療療效（%）

表3 一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應評價標準

表4 一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療調整策略

表5 慢性髓性白血病慢性期患者二三線治療的長期隨訪結果（%）

表6 尼洛替尼或達沙替尼二線治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應評價標準

圖1 初診慢性髓性白血病（CML）慢性期患者的診斷及初始治療流程

2．其他治療：

因各種原因無法使用TKI治療的患者可考慮以下治療方案。

（1）幹擾素為基礎的方案[36,37]：在CML的TKI治療時代，曾經的造血幹細胞移植以外的最佳治療選擇——幹擾素為基礎的治療方案依然是少部分患者的治療選擇。結合中國的實際情況，以下患者可考慮幹擾素為基礎的方案：①TKI耐藥、不耐受且不適合造血幹細胞移植的CML慢性期患者。②各種原因暫時無法應用TKI治療或無法堅持長期使用TKI的慢性期患者。

（2）allo-HSCT：在TKI治療時代，allo-HSCT作為二線TKI治療失敗後的三線的治療選擇，應當嚴格掌握適應證。詳見後文。

（二）進展期治療1．加速期治療[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：

參照患者既往治療史、基礎疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇適合的TKI，病情回復至慢性期者，可繼續TKI治療，如果患者有合適的造血幹細胞供者來源，可考慮行allo-HSCT。存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應儘早行allo-HSCT。有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。

2．急變期治療[12,13,14,15,16,17, 38,39,40]：

參照患者既往治療史、基礎疾病以及突變情況選擇TKI單藥或聯合化療提高誘導緩解率，緩解後應儘快行allo-HSCT。有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。

三、TKI治療反應定義以及TKI治療反應的監測

CML患者接受TKI治療過程中疾病評價包括血液學、細胞遺傳學以及分子生物學分析，及時評價治療反應以及檢測早期復發對於優化CML治療具有重要而積極的意義。《中國慢性髓性白血病診療監測規範（2014年版）》[41]制訂了CML治療中血液學、細胞遺傳學、分子學監測的時機和意義，是中國血液科醫師日常工作的重要參考。CML慢性期患者的血液學、細胞遺傳學以及分子學反應標準見表7，推薦的TKI治療過程中血液學以及遺傳學評估方式和頻率見表8。

表7 慢性髓性白血病慢性期治療反應的定義

表8 慢性髓性白血病治療反應的監測

四、二線二代TKI的選擇

目前國內可供選擇的二代TKI為尼洛替尼和達沙替尼，二者對不同分期CML患者治療效果相似，但二者具有顯著不同的藥代動力學、藥物相互作用以及毒性，二者的選擇可參照如下原則[13,14,15,16,17,27,28,29,30,31,35,45]。

1．應綜合考慮患者病史、合併症、合併用藥、藥物不良反應以及藥物說明書並結合BCR-ABL激酶突變類型選擇。

2．參照BCR-ABL激酶突變類型：目前以下7種類型突變對於達沙替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導意義。①T315I：二者均耐藥，有條件者可進入臨床試驗，或選擇恰當的治療方案。②F317L/V/I/C、V299L、T315A：採用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效。③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：採用達沙替尼治療更易獲得臨床療效。

五、停止TKI治療

伊馬替尼為代表的TKI治療顯著改善了CML的預後，是藥物靶向治療人類惡性腫瘤的成功典範。隨著患者生存期的顯著延長，越來越多的研究者開始關注長期TKI治療不良反應對患者生活質量的影響。TFR逐步成為CML治療的長期目標。近年來一系列的臨床研究證實部分獲得持續DMR的患者能夠實現相對持久的安全停藥（表9）。

表9 具有長期隨訪結果的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）停藥臨床試驗總結

1．TFR可能性：

最早的停藥研究是法國的pilot試驗。12例長期接受伊馬替尼治療獲得至少2年的完全分子學反應（CMR）的患者嘗試停藥，中位隨訪7.5（4.4~8.4）年，50%的患者維持持續的分子學反應。法國STIM試驗入組100例伊馬替尼治療獲得DMR持續2年以上患者，停止伊馬替尼治療12個月無復發生存率達到41%，累積60個月無復發生存率高達39%[46,47]。澳大利亞白血病與淋巴瘤協作組的TWISTER試驗24個月TFR率為47.1%[53]。目前全球範圍進行前瞻或回顧性停藥試驗數據顯示，伊馬替尼或二代TKI治療獲得DMR 2年以上患者停止TKI治療維持分子學反應比例為40%~60%。

2．TFR停藥標準：

目前的停藥試驗數據顯示獲得持續MR4/MR4.5以上分子學反應，並且持續超過2年是目前停藥試驗的前提條件，僅僅獲得CCyR或MMR的患者停藥後均迅速分子學復發。更多研究結果顯示TKI服藥時間與成功停藥呈正相關[46,47,48,49,50,51,52,53]。

3．復發並啟動再次治療標準：

停藥試驗數據顯示以MMR喪失作為再治療的標準，臨床操作安全、可行[48,49,50,51,52]。

4．復發後再治療效果：

無論是研究者還是患者均關注TKI治療停止後復發的再治療藥物選擇和療效。無論是前瞻性的法國STIM系列試驗、TWISTER試驗、二代TKI停藥試驗，還是美國、日本的回顧性數據分析，結果均顯示TKI治療獲得持續DMR後停藥後復發的患者，對停藥前TKI再治療敏感，能夠再次獲得良好的分子學反應，包括MMR和DMR。不同停藥研究顯示86%~100%患者能夠再次獲得MMR，80%以上患者再次獲得DMR[46,47,48,49,50,51,52,53]。

5．停藥患者篩選：

NCCN 2020、ELN 2020 CML指南對於停止TKI治療提出明確建議。建議臨床試驗外，滿足下列條件嘗試停藥：>18歲、慢性期患者並且TKI治療3年以上；可進行國際標準化定量的BCR-ABL（P210）轉錄本；穩定DMR超過2年；既往無TKI耐藥；有條件接受嚴格規範的國際標準化的分子學監測，分子學結果解讀正確迅速；在有經驗的臨床醫師的指導進行TFR嘗試；能夠獲得及時再治療以及正確的再治療後分子學監測[13]。

6．停藥後長期隨訪：

停藥後長期隨訪顯示，儘管復發患者絕大多數於停藥後6個月內復發，但仍有部分患者晚期復發。EUROSKI[51]研究中位隨訪27（21~34）個月，結果顯示停藥後復發尚未達到平臺期。2019美國血液學年會更新STIM1[55]和ASTIM[56]的長期隨訪研究。STIM中100例停藥患者，隨訪10.2年，37例保持TFR，1例停藥82個月復發。ASTIM試驗中128例停藥患者，1年TFR率為57.6%，7年TFR率為44.5%。9例患者停藥2年後復發，其中4例為停藥5年後復發。因此停藥後需要長期規律的監測，及時發現復發並再治療。停藥後疾病進展罕見且無法預期。目前報導4例停藥後進展患者，3例停藥再治療獲得MMR以上反應後突發急變，1例再治療1個月後突發急變[55,56,57]。

從目前停藥的臨床試驗和實踐數據看，長期TKI治療獲得穩定DMR是停藥基礎，及時準確的分子學檢測是及早發現分子學復發患者的保證，因此停藥操作中分子學監測需要及時、準確、穩定，建議有條件的中心開展停藥研究。

六、allo-HSCT在CML中的應用

allo-HSCT依然是CML治療的重要手段，尤其是TKI耐藥以及進展期患者。在TKI治療時代移植不再是CML慢性期患者的一線治療選擇，原則上至少二線TKI治療（兩種以上TKI）不耐受或耐藥的患者考慮allo-HSCT。因此allo-HSCT作為二線TKI治療失敗後的三線的治療選擇，目標人群包括：①二線TKI治療失敗的慢性期患者。②治療任何時間出現ABL基因T315I突變的患者。③對多種TKI治療不耐受的患者。④加速期或急變期的患者，尤其是TKI治療期間疾病進展的患者[13,14,15,16,17,32,33]。

既往研究顯示allo-HSCT後6~12個月轉錄本持續陽性的患者復發率遠高於移植後18個月檢測陽性的患者，因此移植後應常規進行殘留病的監測。allo-HSCT後疾病評價包括血液學、骨髓細胞染色體核型分析或者FISH、分子學分析。①達到CCyR且分子學檢測結果為陰性患者：進行骨髓和（或）外周血PCR監測，每3個月1次，共2年，隨後每6個月1次，共3年。②獲得CCyR但分子學檢測結果為陽性患者：檢測ABL激酶是否存在突變，依照檢測結果挑選TKI治療；或調整免疫抑制劑、供者淋巴細胞輸注（DLI）、幹擾素、高三尖杉酯鹼等治療；有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。③未獲得CCyR或復發的患者：停止免疫抑制治療並監測，按照前述分子學監測陽性患者處理；或考慮二次移植。有報導在CML患者移植後3個月起繼續使用TKI治療1年，作為預防復發的措施，取得較好的療效。因此，對於有條件的患者，尤其是移植前為進展期的患者可以考慮採用預防性TKI治療。

七、TKI治療期間的妊娠管理

動物實驗證實，伊馬替尼、尼洛替尼以及達沙替尼具有生殖毒性，而無遺傳毒性。現有的臨床資料顯示，TKI治療可能一過性影響雄性激素，但對男性患者生育能力無顯著影響，男性CML患者服用TKI期間配偶受孕所生子女無增加先天畸形的風險，女性配偶的流產率亦無明顯增加。女性患者妊娠情況較為複雜，女性妊娠期間服用TKI增加流產率和致畸風險。女性患者服用TKI期間意外妊娠者絕大部分在發現懷孕後停藥，多數妊娠結果良好，但大宗病例的報導顯示，有近10%的畸胎率[58,59,60,61]。伊馬替尼可以通過血胎盤屏障，並分泌入乳汁。羥基脲等細胞毒藥物具有潛在的致畸作用。分子量較大（相對分子質量19 300）、不易透過血胎盤屏障的幹擾素α已被較多文獻確認為各期妊娠患者的安全選擇[17,62,63,64]。

1．計劃妊娠：

女性患者不建議在TKI治療期間計劃妊娠，育齡期女性開始TKI治療前可考慮進行卵子凍存。由於流產率增高和畸形的可能，女性在備孕及妊娠期間應停止TKI的治療。因此，CML女性患者未獲MMR者應避免計劃妊娠。分娩後可恢復TKI治療，TKI治療期間避免哺乳。GIMEMA CML WP建議部分女性患者可計劃妊娠，患者應獲得穩定MMR以上反應至少2年，計劃妊娠前應停止TKI治療[65]。

採用伊馬替尼、尼洛替尼或達沙替尼治療的男性患者通常不需要停用TKI，但對博蘇替尼或普那替尼經驗有限。男性開始TKI治療前可考慮進行精子凍存。

2．意外妊娠及妊娠期間疾病的監測[66,67]：

（1）妊娠期間確診CML的患者：處於加速期或急變期的患者，建議立即終止妊娠，並立即開始TKI和（或）化療。對於處於慢性期的患者，儘可能避免應用TKI、羥基脲和白消安等具有致畸可能的藥物，可定期採用血細胞分離術維持血液學相對穩定，尤其在妊娠的前3個月；當白細胞分離術不能滿意地控制血小板計數時，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或療效不佳，建議在妊娠的後6個月內加用幹擾素α。

（2）TKI治療中女性患者妊娠的處理：多數專家認為，女性患者在TKI治療期間應該避孕並避免哺乳。在發現意外妊娠後，需要權衡藥物對胎兒的潛在風險（特別是在妊娠的前3個月內）和停藥對母親疾病的不利影響。在充分知情下，患者選擇保留胎兒應立即中斷TKI治療，嚴密監測疾病狀況，必要時採取白細胞分離術、幹擾素α等治療，直至分娩。生產後依照疾病狀態明確何時開始TKI再治療。TKI再治療後避免哺乳。

八、TKI不良反應的處理（參考NCCN2020[13]）

（一）伊馬替尼不良反應的處理

1．血液學不良反應：

（1）慢性期：中性粒細胞絕對計數（ANC）<1.0×109/L或PLT<50×109/L，暫停用藥，直至ANC≥1.5×109/L、PLT≥75×109/L，恢復伊馬替尼400 mg/d；若反覆發作ANC<1.0×109/L或PLT<50×109/L，停藥恢復後予以伊馬替尼300 mg/d治療。如果患者存在持續中性粒細胞減少，可採用生長因子聯合伊馬替尼治療。

3~4級貧血儘管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細胞。

（2）加速期和急變期：發生3/4級血細胞減少時應行骨髓檢查，鑑別疾病進展和藥物相關性骨髓抑制。非疾病進展所致的全血細胞減少處理如下：①全血細胞減少持續2周，將伊馬替尼減量至400 mg/d或300 mg/d。②如全血細胞減少持續4周，暫停伊馬替尼，直至ANC≥1.0×109/L，且PLT≥20×109/L，然後重新以300 mg/d開始伊馬替尼治療。如果患者存在頑固性中性粒細胞減少和血小板減少，可以採用生長因子聯合伊馬替尼治療。

建議：第一個月內儘量不要停用伊馬替尼，劑量至少300 mg/d，同時加強輸注紅細胞、血小板和細胞因子等支持治療。

2．非血液學不良反應：

（1）3級非血液學不良反應處理：採取相應具體治療措施，如果對症處理無效，按4級不良反應處理。

（2）4級非血液學不良反應處理：暫停用藥直至症狀恢復至1級或更好，然後考慮減量25%~33%（不少於300 mg/d）重新開始治療；亦可考慮換用二代TKI或者參加新藥臨床試驗。

（3）具體措施：①≥2級肝臟不良反應：暫停用藥直至症狀恢復至≤1級，減量25%~33%（不少於300 mg）重新開始治療。評價其他可能具有肝毒性的藥物，包括對乙醯氨基酚。可以考慮換用尼洛替尼、達沙替尼或者參加臨床試驗。②腹瀉：對症支持治療。③水腫：利尿劑，支持治療。④體液瀦留：利尿劑，支持治療，藥物減量、中斷用藥或停藥。考慮超聲心動圖檢測左室射血分數（LVEF）。⑤胃腸道反應：餐中服藥並飲一大杯水送下。⑥肌肉痙攣：補鈣，運動飲料。⑦皮疹：局部或全身應用類固醇激素，藥物減量、暫時中斷用藥或停藥。

（二）尼洛替尼不良反應的處理

尼洛替尼初始以及調整劑量參見表10。

表10 尼洛替尼初始及調整劑量

1．血液學不良反應：

ANC<1.0×109/L或PLT<50×109/L，暫停用藥，直至ANC≥1×109/L、PLT≥50×109/L恢復用藥。如在2周內ANC恢復，以原劑量重新開始治療。如停藥後血細胞減少持續超過2周，劑量需減少至400 mg/d重新開始治療。如果患者存在持續中性粒細胞減少，可採用生長因子聯合尼洛替尼治療。

3~4級貧血儘管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細胞。

2．非血液學不良反應：

（1）QT間期延長：QT間期大於480 ms，暫停用藥，同時保證血鉀、鎂在正常範圍。如在2周內QT間期恢復至450 ms以內且在基線20 ms以內，以原用藥劑量重新開始治療。如在超出2周內QT間期恢復至450~480 ms，劑量需減少至400 mg/d重新開始治療。恢復用藥7 d後應當複查心電圖（ECG）以監測QT間期。

（2）肝臟、胰腺毒性：出現3~4級肝臟、胰腺毒性（肝酶、膽紅素、脂肪酶、澱粉酶升高），暫停用藥，直至症狀恢復至≤1級並減量至400 mg/d重新開始治療。

（3）罕見的外周動脈閉塞性疾病：一旦出現應永久終止尼洛替尼治療。

（4）其他：3級非血液學不良反應採取相應具體治療措施，如果對症處理無效，按4級不良反應處理。4級非血液學不良反應暫停用藥，直至症狀恢復至1級或更好，然後考慮減量至400 mg/d重新開始治療。①頭痛：對症支持。②噁心：對症支持。③腹瀉：對症支持。④皮疹：局部或全身應用類固醇激素，藥物減量、暫時中斷用藥或停藥。

3．尼洛替尼用藥注意事項：

（1）尼洛替尼導致患者猝死已有報導，對於低血鉀、低血鎂以及長QT症候群的患者應避免使用尼洛替尼。

（2）尼洛替尼治療開始前必須糾正血鉀及血鎂至正常水平，用藥期間必須定期檢測血鉀、血鎂水平。

（3）避免聯合使用延長QT間期的藥物，避免使用強的CYP3A4抑制劑。

（4）尼洛替尼使用前2 h及用藥後1 h暫停進食。

（5）合併肝功能損傷的患者應減低劑量。

（6）重視ECG的監測，治療開始前應當進行ECG監測了解QT間期的基線水平，治療開始後7 d以及其後的治療過程中需要定期行ECG監測，及時調整藥物治療。

（三）達沙替尼不良反應的處理

達沙替尼初始以及調整劑量參見表11。

表11 達沙替尼初始及調整劑量

1．血液學不良反應：

（1）慢性期：出現ANC<0.5×109/L或PLT<50×109/L暫停用藥，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥50×109/L。①如在1周內恢復，以原用藥劑量重新開始治療。②如持續停藥超過1周，劑量需減少至下一等級重新開始治療。③如果患者存在持續中性粒細胞減少，可採用生長因子聯合達沙替尼治療。

（2）進展期：若ANC<0.5×109/L或PLT<10×109/L，首先明確血細胞減少是否疾病所致，若非疾病相關的血細胞減少，暫停達沙替尼，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥20×109/L，恢復原劑量治療。若反覆發作血細胞減少，達沙替尼逐步減低劑量至100 mg/d、75~80 mg/d。

（3）3~4級貧血：儘管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子。建議輸注紅細胞。

2．非血液學不良反應：

3級非血液學不良反應採取相應具體治療措施，如果對症處理無效，按4級不良反應處理。

4級非血液學不良反應暫停用藥直至症狀恢復至1級或更好，然後考慮減量重新開始治療。①水鈉瀦留：滲透性利尿，支持對症治療。②漿膜腔積液：暫停達沙替尼，滲透性利尿，若患者症狀明顯可短療程應用皮質激素，待症狀體徵好轉後減低劑量重新開始治療。③罕見的肺動脈高壓：一旦出現應當立即永久終止達沙替尼的治療。④頭痛：對症支持。⑤胃腸道不適：對症支持。⑥腹瀉：對症支持。⑦皮疹：局部或全身應用類固醇激素，藥物減量、中斷用藥或停藥。

（執筆：劉兵城）

參與指南討論的專家：中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）（王建祥、韓明哲、劉兵城）；上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院（沈志祥、李軍民）；北京大學人民醫院、北京大學血液病研究所（黃曉軍、江倩）；四川大學華西醫院（劉霆）；海軍軍醫大學附屬長海醫院（王健民）；福建醫科大學附屬協和醫院（胡建達）；中國醫學科學院北京協和醫院（周道斌）；哈爾濱市血液腫瘤研究所（馬軍）；貴州醫科大學附屬醫院（王季石）；山東省立醫院（王欣）；上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（宋獻民）；安徽省立醫院（孫自敏）；江蘇省人民醫院（李建勇）；中山大學附屬第一醫院（李娟）；南方醫科大學南方醫院（劉啟發）；河南省腫瘤醫院（宋永平、張莉）；空軍軍醫大學附屬西京醫院（陳協群）；廣東省人民醫院（杜欣）；南昌大學第一附屬醫院（陳國安）；陸軍軍醫大學附屬新橋醫院（張曦）；山西醫科大學第二醫院（楊林花）；華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院（胡豫、遊泳）；蘇州大學附屬第一醫院（吳德沛、陳蘇寧）；浙江大學醫學院附屬第一醫院（金潔、黃河）；山東大學齊魯醫院（侯明）；空軍軍醫大學附屬唐都醫院（劉利）；廣西醫科大學附屬第一醫院（賴永榕）；中南大學湘雅第二醫院（張廣森）；中國醫科大學附屬第一醫院（李豔）；中國醫科大學盛京醫院（劉卓剛）；華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院（周劍峰）；解放軍總醫院（劉代紅）；河北醫科大學第二醫院（羅建民）

參考文獻[1]National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia, V.2.2008[DB/OL]. NCCN Web Site. 8-28-2007.[2007-10-25]http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#cml.[2]HehlmannR, HochhausA, BaccaraniM, et al. Chronic myeloid leukaemia[J]. Lancet, 2007, 370（9584）: 342-350.[3]全國白血病與再生障礙性貧血流行病學調查協作組.全國白血病發病情況調查[J].中國醫學科學院學報, 1992, 14（1）: 12-18.[4]賀其圖，時風桐，袁祖正.包頭市白血病流行病學調查[J].內蒙古醫學雜誌, 1993, 13（2）:3-5.[5]張新友，張大龍，孫璇,等.深圳特區白血病與再生障礙性貧血的流行病學調查[J].中華血液學雜誌, 2001, 22（7）:347. DOI: 10.3760/j:issn:0253-2727.2001.07.011.[6]胡進林，冒鎮，董德平,等.海安縣15年白血病流行病學調查[J].中國交通醫學雜誌, 2004, 18（1）:114-115. DOI: 10.3969/j.issn.1006-2440.2004.01.077.[7]唐正賢，孫秋雲，張金桃,等.上海市金山縣11年白血病流行病學調查[J].中華血液學雜誌, 1994, 15（8）:430.[8]HochhausA, LarsonRA, GuilhotF, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia[J]. N Engl J Med, 2017, 376（10）:917-927. DOI: 10.1056/NEJMoa1609324.[9]LarsonRA, HochhausA, HughesTP, et al. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up[J]. Leukemia, 2012, 26（10）:2197-2203. DOI: 10.1038/leu.2012.134.[10]WangJ, ShenZX, SaglioG, et al. Phase 3 study of nilotinib vs imatinib in Chinese patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTchina[J]. Blood, 2015, 125（18）:2771-2778. DOI: 10.1182/blood-2014-09-601674.[11]CortesJE, SaglioG, KantarjianHM, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Nave Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial[J]. J Clin Oncol, 2016, 34（20）:2333-2340. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.8899.[12]HughesTP, RossDM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML[J]. Blood, 2016, 128（1）:17-23. DOI: 10.1182/blood-2016-01-694265.[13]NCCN Clinical Practice Guidelines in oncologyTM, Chronic Myelogenous Leukemia, V.1.2020.[14]BaccaraniM, PileriS, SteegmannJL, et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2012, 23Suppl 7:vii72-77. DOI: 10.1093/annonc/mds228.[15]BaccaraniM, DeiningerMW. European Leukemia Net recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013[J]. Blood, 2013, 122（6）:872-884.[16]HochhausA, BaccaraniM, SilverRT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia[J]. Leukemia, 2020, DOI: 10.1038/s41375-020-0776-2.[17]中華醫學會血液學分會.中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）[J].中華血液學雜誌, 2016, 37（8）:633-639. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.08.001.[18]SokalJE, CoxEB, BaccaraniM, et al. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia[J]. Blood, 1984, 63（4）:789-799.[19]HasfordJ, PfirrmannM, HehlmannR, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group[J]. J Natl Cancer Inst, 1998, 90（11）:850-858. DOI: 10.1093/jnci/90.11.850.[20]HasfordJ, BaccaraniM, HoffmannV, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score[J]. Blood, 2011, 118（3）:686-692. DOI: 10.1182/blood-2010-12-319038.[21]ValentP, HadzijusufovicE, SchernthanerGH, et al. Vascular safety issues in CML patients treated with BCR/ABL1 kinase inhibitors[J]. Blood, 2015, 125（6）:901-906. DOI: 10.1182/blood-2014-09-594432.[22]BaccaraniM, DrukerBJ, BranfordS, et al. Long-term response to imatinib is not affected by the initial dose in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: final update from the Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity（TOPS）study[J]. Int J Hematol, 2014, 99（5）:616-624. DOI: 10.1007/s12185-014-1566-2.[23]DeiningerMW, KopeckyKJ, RadichJP, et al. Imatinib 800 mg daily induces deeper molecular responses than imatinib 400 mg daily: results of SWOG S0325, an intergroup randomized PHASE II trial in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukaemia[J]. Br J Haematol, 2014, 164（2）:223-232. DOI: 10.1111/bjh.12618.[24]HehlmannR, LausekerM, SaueleS, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants[J]. Leukemia, 2017, 31（11）:2398-2406. DOI: 10.1038/leu.2017.253.[25]MarinD, IbrahimAR, LucasC, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors[J]. J Clin Oncol, 2012, 30（3）:232-238. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.6565.[26]HanfsteinB, MüllerMC, HehlmannR, et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia（CML）[J]. Leukemia, 2012, 26（9）:2096-2102. DOI: 10.1038/leu.2012.85.[27]CortesJE, Gambacorti-PasseriniC, DeiningerMW, et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial[J]. J Clin Oncol, 2018, 36（3）:231-237. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7162.[28]ShahNP, RousselotP, SchifferC, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034[J]. Am J Hematol, 2016, 91（9）:869-874. DOI: 10.1002/ajh.24423.[29]GilesFJ, leCPD, Pinilla-IbarzJ, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study[J]. Leukemia, 2013, 27（1）:107-112. DOI: 10.1038/leu.2012.181.[30]GargRJ, KantarjianH, O'BrienS, et al. The use of nilotinib or dasatinib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: long-term follow-up[J]. Blood, 2009, 114（20）:4361-4368. DOI: 10.1182/blood-2009-05-221531.[31]CortesJE, KimDW, Pinilla-IbarzJ, et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial[J]. Blood, 2018, 132（4）:393-404. DOI: 10.1182/blood-2016-09-739086.[32]JabbourE, CortesJ, SantosFP, et al. Results of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia patients who failed tyrosine kinase inhibitors after developing BCR-ABL1 kinase domain mutations[J]. Blood, 2011, 117（13）:3641-3647. DOI: 10.1182/blood-2010-08-302679.[33]SausseleS, LausekerM, GratwohlA, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation（allo SCT）for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV[J]. Blood, 2010,115（10）:1880-1885. DOI: 10.1182/blood-2009-08-237115.[34]MarinD, BazeosA, MahonFX, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib[J]. J Clin Oncol, 2010, 28（14）:2381-2388. DOI: 10.1200/JCO.2009.26.3087.[35]CortesJE, KhouryHJ, KantarjianHM, et al. Long-term bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib plus dasatinib and/or nilotinib[J]. Am J Hematol, 2016,91（12）:1206-1214. DOI: 10.1002/ajh.24536.[36]O'BrienSG, GuilhotF, LarsonRA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia[J]. N Engl J Med, 2003, 348（11）:994-1004. DOI: 10.1056/NEJMoa022457.[37]PreudhommeC, GuilhotJ, NicoliniFE, et al. Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia[J]. N Engl J Med, 2010, 363（26）:2511-2521. DOI: 10.1056/NEJMoa1004095.[38]OhanianM, KantarjianHM, Quintas-CardamaA, et al. Tyrosine kinase inhibitors as initial therapy for patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2014, 14（2）:155-162.e1. DOI: 10.1016/j.clml.2013.08.008.[39]de LabartheA, RousselotP, Huguet-RigalF, et al. Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study[J]. Blood, 2007, 109（4）:1408-1413. DOI: 10.1182/blood-2006-03-011908.[40]CortesJ, KimDW, RaffouxE, et al. Efficacy and safety of dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blast phase[J]. Leukemia, 2008, 22（12）:2176-2183. DOI: 10.1038/leu.2008.221.[41]中華醫學會血液學分會實驗診斷學組，中國慢性髓性白血病聯盟專家組.中國慢性髓性白血病診療監測規範（2014年版）[J].中華血液學雜誌, 2014, 35（8）:781-784. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.08.030.[42]KantarjianH, SchifferC, JonesD, et al. Monitoring the response and course of chronic myeloid leukemia in the modern era of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors: practical advice on the use and interpretation of monitoring methods[J]. Blood, 2008, 111（4）:1774-1780. DOI: 10.1182/blood-2007-09-110189.[43]LandstromAP, TefferiA. Fluorescent in situ hybridization in the diagnosis, prognosis, and treatment monitoring of chronic myeloid leukemia[J]. Leuk Lymphoma, 2006, 47（3）:397-402. DOI: 10.1080/10428190500353133.[44]HughesT, DeiningerM, HochhausA, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results[J]. Blood, 2006,108（1）:28-37. DOI: 10.1182/blood-2006-01-0092.[45]HaoualaA, WidmerN, DuchosalMA, et al. Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors imatinib, dasatinib, and nilotinib[J]. Blood, 2011, 117（8）:e75-87. DOI: 10.1182/blood-2010-07-294330.[46]MahonFX, RéaD, GuilhotJ, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib（STIM）trial[J]. Lancet Oncol, 2010, 11（11）:1029-1035. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.[47]EtienneG, GuilhotJ, ReaD, et al. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib（STIM1）Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia[J]. J Clin Oncol, 2017, 35（3）:298-305. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.2914.[48]RousselotP, CharbonnierA, Cony-MakhoulP, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease[J]. J Clin Oncol, 2014, 32（5）:424-430. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.5797.[49]ReaD, NicoliniFE, TulliezM, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study[J]. Blood, 2017, 129（7）:846-854. DOI: 10.1182/blood-2016-09-742205.[50]RossDM, MassziT, GómezCMT, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2018, 144（5）:945-954. DOI: 10.1007/s00432-018-2604-x.[51]SausseleS, RichterJ, GuilhotJ, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia （EURO-SKI）: a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19（6）:747-757. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.[52]朱曉健，遊泳，段明輝,等.慢性髓性白血病患者酪氨酸激酶抑制劑自動停藥的多中心回顧性研究[J].中華血液學雜誌,2018, 39（12）: 994-997. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2018.12.005.[53]RossDM, BranfordS, SeymourJF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study[J]. Blood, 2013, 122（4）:515-522. DOI: 10.1182/blood-2013-02-483750.[54]RousselotP, CharbonnierA, Cony-MakhoulP, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease[J]. J Clin Oncol, 2014, 32（5）:424-430. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.5797.[55]ReaD, NicoliniFE, TulliezM, et al. Prognostication of Molecular Relapses after Dasatinib or Nilotinib Discontinuation in Chronic Myeloid Leukemia（CML）: A FI-LMC STOP 2G-TKI Study Update[J]. Blood, 2019, 134（Suppl_1）:30.[56]LeeSE, ParkJS, KimHJ, et al. Long-Term Outcomes of Chronic Myeloid Leukemia Patients Who Lost Undetectable Molecular Residual Disease（UMRD）after Imatinib Discontinuation: Korean Imatinib Discontinuation Study （KIDS）[J]. Blood, 134（Suppl_1）: 1643.[57]PapalexandriA, SaloumR, TouloumenidouT, et al. Blast Crisis of CML After TKI Discontinuation in a Patient With Previous Stable Deep Molecular Response: Is It Safe to Stop?[J]. Hemasphere, 2018, 2（6）:e157. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000157.[58]GhalautVS, PrakashG, BansalP, et al. Effect of imatinib on male reproductive hormones in BCR-ABL positive CML patients: A preliminary report[J]. J Oncol Pharm Pract, 2014, 20（4）:243-248. DOI: 10.1177/1078155213500686.[59]AlizadehH, JaafarH, RajnicsP, et al. Outcome of pregnancy in chronic myeloid leukaemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: short report from a single centre[J]. Leuk Res, 2015,39（1）:47-51. DOI: 10.1016/j.leukres.2014.10.002.[60]CortesJE, AbruzzeseE, ChelyshevaE, et al. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes[J]. Am J Hematol, 2015, 90（12）:1111-1115. DOI: 10.1002/ajh.24186.[61]BarkoulasT, HallPD. Experience with dasatinib and nilotinib use in pregnancy[J]. J Oncol Pharm Pract, 2018, 24（2）:121-128. DOI: 10.1177/1078155217692399.[62]RussellMA, CarpenterMW, AkhtarMS, et al. Imatinib mesylate and metabolite concentrations in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk[J]. J Perinatol, 2007, 27（4）:241-243. DOI: 10.1038/sj.jp.7211665.[63]KuroiwaM, GondoH, AshidaK, et al. Interferon-alpha therapy for chronic myelogenous leukemia during pregnancy[J]. Am J Hematol, 1998, 59（1）:101-102. DOI: 3.0.co;2-d" xlink:type="simple">10.1002/(sici)1096-8652(199809)59:1<101::aid-ajh23>3.0.co;2-d.[64]Thauvin-RobinetC, MaingueneauC, RobertE, et al. Exposure to hydroxyurea during pregnancy: a case series[J]. Leukemia, 2001, 15（8）:1309-1311. DOI: 10.1038/sj.leu.2402168.[65]KuwabaraA, BabbA, IbrahimA, et al. Poor outcome after reintroduction of imatinib in patients with chronic myeloid leukemia who interrupt therapy on account of pregnancy without having achieved an optimal response[J]. Blood, 2010,116（6）:1014-1016. DOI: 10.1182/blood-2010-04-280206.[66]AliR, OzkalemkaF, OzkocamanV, et al. Successful pregnancy and delivery in a patient with chronic myelogenous leukemia （CML）, and management of CML with leukapheresis during pregnancy: a case report and review of the literature[J]. Jpn J Clin Oncol, 2004, 34（4）:215-217. DOI: 10.1093/jjco/hyh038.[67]PalaniR, MilojkovicD, ApperleyJF. Managing pregnancy in chronic myeloid leukaemia[J]. Ann Hematol, 2015, 94Suppl 2:S167-176. DOI: 10.1007/s00277-015-2317-z.