文 | 藥渡諮詢郭雷團隊
01
乳腺癌流行病學
2018年GLOBOCAN統計報告顯示，全球乳腺癌新增人數接近210萬例，發病率為27.5/10萬，佔所有種類腫瘤發病人數的11.6%。從全球新增發病人數和死亡人數的對比情況來看，乳腺癌是全球女性的第一大癌症殺手，其發病率和死亡率均最高。從國內情況來看，2018年中國乳腺癌新增接近36.8萬例，5年無病生存率為85.5%。
圖1 2018年全球新增癌症人數，數據來源：GLOBOCAN 2018
乳腺癌從分子分型診斷可分為三組，即HER2（human epidermal growth factor receptor 2，人表皮生長因子受體2）陽性，ER/RP（estrogen receptor，雌激素受體；progesterone receptor，孕酮受體）陽性，HER2/ER/RP三陰性乳腺癌，其中HR+/HER2-乳腺癌是最常見類型，約佔所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制劑治療HR+/HER2-乳腺癌顯著延長生存期2倍左右，是乳腺癌領域的新貴產品。
02
CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-乳腺癌的科學基礎
CDKs（Cyclindependent kinases，細胞周期蛋白依賴性激酶），具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，是哺乳動物細胞周期調控的關鍵激酶。CDK4屬於CDKs家族成員,是首個被發現的與三種D型Cyclins結合併將被酶促活化的細胞周期蛋白激酶1。CDK6與CDK4密切相關，二者有71%的同源胺基酸，另外生化特性，結構和功能相似2。CDK4和CDK6被Cyclins D激活後，將磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白（pRb），導致其滅活，進而誘導細胞從G1期到S期的周期轉變3-4。
圖2 CDKs參與調控細胞有絲分裂
而CDK4/6抑制劑則通過CDK4/6-Rb信號通路誘導細胞周期停滯，進而抑制細胞增殖。因此，通過切斷CDK4/6信號通路來阻止腫瘤細胞快速分裂。目前已經報導的切斷CDK4/6信號通路包括抑制CDK4/6活性、抑制Cyclin D活性和抑制CDK2的活性。而直接抑制Cyclin D和CDK2活性，會導致顯著的毒副作用，多項臨床試驗和上市藥物療效證明僅僅抑制CDK4/6的活性是最佳選擇。
03
上市藥物：CDK4/6抑制劑三兄弟
迄今為止，有3款CDK4/6抑制劑被批准上市（表1），分別是Palbociclib，Ribocicib，Abemaciclib。
表1 已上市CDK4/6抑制劑
圖片來源：藥渡郭雷諮詢團隊整理分析
3.1 Palbociclib
Palbociclib（哌柏西利）由輝瑞開發，2015年獲批適應症為用於治療絕經後女性患者的雌激素受體陽性（ER+）及人表皮生長因子受體陰性（HER2-）的晚期乳腺癌，是首個被批准的小分子CDK4/6抑制劑。
Palbociclib被FDA批准主要是基於CT00721409（PALOMA-1），NCT01942135（PALOMA-3）兩項臨床試驗。PALOMA-1：一項隨機、開放、多中心的，與來曲唑聯合用藥針對以往沒有接受過系統治療的ER陽性及HER2陰性晚期乳腺癌患者的二期試驗中, Palbociclib聯合來曲唑（哌柏西利：125 mg QD，來曲唑：2.5 mg，n=84）相比於對照組（安慰劑+來曲唑，2.5 mg QD，n=81）中位無進展生存期（mPFS）明顯延長（20.2個月vs 10.2個月；HR=0.488；95%CI 0.319-0.748，p = 0.0004）。PALOMA-3：一項國際、隨機、雙盲、平行、多中心的，與氟維司群聯合用藥針對接受過內分泌輔助治療的ER陽性及HER2陰性晚期乳腺癌患者的III期試驗，Palbociclib聯合氟維司群（哌柏西利：125 mg QD，氟維司群：500 mg，n=347）相比於對照組（安慰劑+氟維司群，500 mg，n=174）中位無進展生存期（mPFS）顯著延長（9.5個月vs 4.6個月；HR=0.461；95%CI 0.360-0.591，p<0.0001）5。
3.2 Abemaciclib
Abemaciclib的獲批主要基於三項臨床試驗。MONARCH3是一項在患有HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌且未經治療的絕經患者中開展的以Abemaciclib與芳香化酶抑制劑聯合治療作為初始療法的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床試驗。Abemaciclib治療組的無進展生存期（PFS）中位數為28.2個月，客觀緩解率（ORR）為55.4%。安慰劑對照組的PFS中位數為14.8個月，ORR為40.2%。MONARCH2是一項在接受輔助性治療或內分泌治療後疾病仍有進展的HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌患者中開展的與氟維司群聯合治療的隨機、安慰劑對照、多中心的臨床試驗（NCT02107703）。Abemaciclib治療組和安慰劑對照組的PFS中位數分別為16.4個月和9.3個月，ORR分別為48.1%和21.3%。MONARCH1是一項在接受內分泌治療或1-2種化療治療仍發生轉移的HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者中開展的單臂、公開標籤、多中心的臨床研究（NCT02102490）。根據研究者評估，接受Abemaciclib治療的患者ORR為19.7%，緩解持續期（DOR）中位數為8.6個月。根據獨立評審，接受治療的患者ORR為17.4%,DOR中位數為7.2個月6。
3.3 Ribociclib
Ribociclib獲批主要基於以下三項臨床試驗。MONALEESA-2試驗（NCT01958021）中，668名患者分為接受Kisqali和來曲唑治療組以及安慰劑和來曲唑對照組。Kisqali治療組和安慰劑對照組無進展生存期（PFS）分析表明，Kisqali治療組和安慰劑對照組腫瘤惡化率分別為27.8%和44.9%，對照組的PFS中位數為14.7個月，Kisqali治療組未達到PFS（在中期分析時，ribociclib+來曲唑聯合治療組有超過一半的患者仍然存活且疾病無進展）。Ribociclib治療組和安慰劑對照組的總緩解率（ORR）分別為52.7%和37.1%。第二項MONALEESA-7試驗（NCT02278120）中患者分為Ribociclib加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林聯用組以及安慰劑加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林聯用組。兩組的PFS分析表明Ribociclib治療組和安慰劑對照組腫瘤惡化率分別為37.1%和53.4%，PFS中位數分別為27.5個月和13.8個月。Ribociclib治療組和安慰劑對照組的ORR分別為50.5%和36.2%。第三項MONALEESA-3試驗中，Ribociclib治療組和安慰劑對照組的PFS中位數分別為20.5個月和12.8個月，ORR分別為20.9%和28.7%7。
3.4 三兄弟療效比較
三兄弟中，禮來的Abemaciclib活性最高，是三兄弟中唯一在臨床中證明單獨使用，不聯用雌激素受體抑制劑也表現出良好的臨床療效。給藥方式上，可以連續給藥，palbociclib、ribociclib是給藥3周，停藥1周。在毒副作用方面，三者類似，毒性反應多為靶向相關毒性，如中性粒細胞減少症、血小板減少症、疲勞、腹瀉等，無嚴重不良反應。在整體療效上三者表現類似（表2）
表2 Palbociclib、Abemaciclib和Rribociclib治療晚期乳腺癌療效對比分析8
備註：ABC，晚期乳腺癌；ABE，abemaciclib; AI，芳香酶抑制劑；CBR，臨床受益率；LET, letrozole；NCRNPD，既無完全緩解也無進展性疾病；NSAI，非甾體芳香酶抑制劑；ORR，客觀回應率；PAL，palbociclib；PBO，安慰劑；PFS，無進展生存期；RIB，ribociclib; SD，疾病穩定；TAM，他莫昔芬。
04
CDK4/6市場表現
2019年全球CDK4/6抑制劑市場份額達到60.196億美元，2015-2019年，五年複合年增長率為52.79%。其中輝瑞的Ibrance作為首款上市的CDK4/6抑制劑藥物，先發優勢顯著，到2019年全球銷售額已經近50億美元，佔據約80%市場份額(圖3)。
到2017年諾華公司的Kisqal與禮來的Verzenio/Verzenios上市， 2019年Kisqal銷售額同比增長率為104%，Verzenio/Verzenios銷售額同比增長率為127%。儘管如此，二者上市前三年的銷售額總和約為Ibrance同期的1/3。這個銷售趨勢也完美的證實了我們藥渡的雙階段價值評估模型（圖4），在新藥研發競爭中，時間（上市先後順序）和空間（上市藥物數量）起到至關重要的作用。
圖3 CDK4/6抑制劑上市藥物歷年銷售額，單位：百萬美元
數據來源：各公司年報、藥渡諮詢郭雷團隊整理分析
05
淺析國內研發格局
截止到2020年2月，全球在研進入臨床的CDK4/6抑制劑共有21款，其中有11款屬於中國1類新藥，恆瑞進度最快，已經開展臨床三期實驗，另有10款研發進度所差無幾，均處於臨床一期研發階段。其中有4款改造自palbociclib, 有2款改造自ribociclib，有4款改造自abemaciclib（表3），所以這些所謂的I類新藥在臨床上的表現基本不會好於現在的CDK4/6抑制劑三兄弟。另外國內有至少6家仿製藥企業在開展等效性實驗，包括齊魯，正大天晴，南京先聲東元製藥等。未來國內CDK4/6抑制劑將一如既往的慘烈，畢竟Palbociclib的核心專利在國內到2023年就到期。
CDK4/6抑制劑三兄弟Palbociclib、Abemaciclib和Ribociclib中的Palbociclib和Abemaciclib哥倆已經進入中國，相信Ribociclib也很快就會進入中國，不出意外的話恆瑞將會是第四家上市的藥物。Palbociclib的核心專利國內預計將在2023年到期，即使按照專利期補償制度進行延長，到2025年也會到期。
至於其他藥物目前尚在I期臨床階段的藥物能不能在Palbociclib專利到期之前完成上市，其實是很值得懷疑的。而且從時間窗口上來說，即使這些I期的藥物在Palbociclib專利到期之前上市，那麼根據我們之前的藥渡雙階段理論，他們也分不到多少市場了。何況他們也沒有時間來佔領市場，就要面對仿製藥上市的衝擊，接著就是面臨集採。白菜價的競爭時代將很快到來，拿新藥的開發成本（儘管基本都是偽創新）去和仿製藥競爭，無異於以卵擊石。預期花著新藥的錢去做一個仿製藥，真的還不如省點錢幹點別的。
表3 國內企業CDK4/6抑制劑藥物申報信息
數據來源：藥渡資料庫
參考文獻：
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5. FDA database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/207103s008lbl.pdf
6. FDA database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208855s000lbl.pdf
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8. Mahtani RL, Vogel CL. Addressing physician barriersto administering cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitors in first-linetreatment of hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor2–negative advanced breast cancer. Cancer Manag Res. 2019;11:513-524