冠心病是一個多因素導致的疾病，傳統的危險因素包括吸菸、高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖等可控性因素。但是臨床上有很多不具備上述易患因素的患者卻患有了早發性冠心病。除了眾所周知的家族史外，是否還有其他遺傳因素可以預測冠心病的風險呢。本期的「安貞心語」欄目，我們關注一個大家都聽說過又不十分了解的血脂相關指標——脂蛋白a [Lp(a)]。雖然大家都知道Lp(a)和冠心病有一定關係，但Lp(a)在冠心病的發展進程中到底扮演什麼樣的角色？到目前為止，仍舊是個謎。我們結合發表在JACC上的一篇文章，來看看相對於冠心病家族史及早發冠心病家族史，Lp(a)能否獨立地預測冠心病的發生？讓我們一起慢慢的揭開Lp(a)神秘的面紗吧。
作者：蔡高軍 江蘇大學附屬武進醫院
審閱：劉巍 首都醫科大學附屬北京安貞醫院
點評：賀陽 賀永明 蘇州大學附屬第一院
Lp(a)是什麼？
早在1963年，挪威遺傳學家Berg K從血漿中分離出一種蛋白脂質複合體顆粒，稱之為Lp(a)。其相對分子量為4600～5600kD，結構與低密度脂蛋白（LDL）類似，內核富含膽固醇酯，外殼表層除有游離膽固醇、磷脂和載脂蛋白B100，還有一個以二硫鍵與載脂蛋白B100連接的apo(a)（圖1）。
圖1 Lp(a)的結構
人群中Lp(a)血漿濃度主要受遺傳因素的影響，幾乎不受年齡、體重、飲食、運動和傳統降脂藥物的影響。個體間Lp(a)差異大，總體呈低濃度偏態分布。
Lp(a)與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）之間相愛相殺了半個多世紀。有研究表明，Lp(a)可通過促進泡沫細胞形成、斑塊中脂質的沉積以及血栓形成和炎症反應參與動脈粥樣硬化的各個階段；Lp(a)中的apo(a)與纖維蛋白溶酶原具有高度的結構同源及生物化學性質，也能影響纖溶系統。但是，Lp(a)在ASCVD發展進程中到底扮演什麼樣的角色？到目前為止，仍舊是個謎。
研究背景
研究表明，Lp(a)和冠心病（CHD）家族史作為非傳統的心血管危險標誌物，可能是ASCVD的兩個獨立危險因素。但是，其獨立及聯合的長期ASCVD風險仍不清楚。
近期，Mehta A教授在J Am Coll Cardiol上發表了其基於兩個社區無症狀人群（ARIC，社區動脈粥樣硬化風險研究；DHS，達拉斯心臟研究）的長期隊列研究結果，分析了Lp(a)及冠心病家族史與社區無症狀人群中發生ASCVD和CHD事件的關係。
研究方法
入選對象：來自ARIC（12,149名）和DHS（2,756名）的研究中無心血管疾病，且基線及隨訪數據完整人群。
Lp(a)水平測量方法：ARIC研究隊列中，採用對apoA結構中Kringle IV重複序列敏感分析方法測量第1次訪視時Lp(a)水平，採用對Kringle IV重複序列不敏感的自動免疫比濁法，在第4次訪視時再次測定Lp(a)水平。採用夾心酶聯免疫吸附方法（也對apo(a)大小不敏感）檢測DHS隊列中人群Lp(a)水平。
冠心病家族史（FHx）的定義：ARIC研究中採用自我報告方式；早發家族史定義為心肌梗死發生時，父親<55歲，母親<60歲。而DHS研究採用問卷方式，任何一級親屬有心肌梗死史定義為有家族史；早發家族史的定義為男性<50歲，女性<55歲。
心血管結局：將隨訪至初次發生ASCVD或者CHD的時間作為終點。ARIC隊列和DHS隊列平均隨訪時間分別為21.1和11.9年。ASCVD事件定義為首次冠狀動脈性死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中。CHD事件定義為冠狀動脈性死亡或非致死性心肌梗死。
統計學方法：Lp(a)按照不同種族最高五分位人群作為高Lp(a)組；採用Cox風險回歸模型評估Lp(a)與發生ASCVD或CHD事件的時間的相關性；加入家族史和早發家族史做為協變量檢測其與Lp(a)的交互作用。研究還根據Lp(a)水平和是否有家族史分成4組，分析Lp(a)與家族史對ASCVD和CHD風險的聯合效應。採用淨重分類改善指標、綜合判別改善指數、C統計量等評估心血管風險再分類及判斷改善情況。
研究結果
1. 按有無家族史分組的基線特徵
ARIC研究中（表1），平均年齡53.9±5.7歲，56.1%為女性，76.8%白人，22.9%黑人，44.4%有家族史，9.8%有早發家族史。與無家族史比較，有家族史者年齡更大，女性和白人比例更高，服用高血壓藥物的比例更高，血脂水平更差；與無早發家族史比較，早發家族史者除了年齡略低外，其它與家族史亞組中的表現相似。DHS研究中平均年齡43.6±9.9歲，56.8%為女性，32.1%白人，49.6%黑人，31.1%有家族史，10.1%有早發家族史。
表1 ARIC研究中按是否有冠心病家族史分組的基線特徵
表2 ARIC研究中按是否有早發冠心病家族史分組的基線特徵
2. 人群中Lp(a)的分布特點
按照種族特異性Lp(a)五分位間距分組，組間比較女性比例有升高趨勢，而吸菸比例有下降趨勢。年齡、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇隨Lp(a)升高而升高，而舒張壓和甘油三酯水平則隨Lp(a)升高而降低。白人最高五分位Lp(a)>17.92 mg/dl，而黑人>31.98mg/dl。另外，家族史和早發家族史比例也隨Lp(a)的升高而增加。
表3 ARIC研究中按種族Lp(a)五分位間距分組之間的基線特徵
3. Lp(a)及冠心病家族史與心血管事件有獨立相關性
ARIC研究隨訪中共有3114人發生ASCVD，2283例發生CHD。冠心病家族史增加17%（HR:1.17; 95%CI:1.09-1.26, P<0.01），高Lp(a)增加了25%（HR:1.25; 95%CI:1.12-1.40, P<0.001）ASCVD風險；冠心病家族史增加31%（HR:1.31; 95%CI:1.20-1.42, P<0.001），高Lp(a)增加了27%（HR:1.27; 95%CI:1.12-1.45, P<0.001）的CHD風險。早發家族史增加25%（HR:1.25; 95%CI:1.11-1.41, P<0.01）的ASCVD風險和43%（HR:1.43; 95%CI:1.26-1.63, P<0.01）的CHD的發病風險。
DHS研究隨訪發生161例ASCVD和73例CHD事件。家族史增加65%（HR:1.65; 95%CI:1.19-2.28, P=0.002）ASCVD風險和118%（HR:2.18; 95%CI:1.35-3.52, P=0.001）CHD風險。高Lp(a)增加237%（HR:3.37; 95%CI:1.41-8.06, P=0.006）CHD風險。同時，早發家族史增加112%（HR:2.12; 95%CI:1.19-3.78, P=0.011）CHD風險。
4. Lp(a)及冠心病家族史和心血管事件的聯合效應
ARIC研究中，按照Lp(a)水平和是否有冠心病家族史分成4組：高Lp(a)+有家族史組；高Lp(a)+無家族史組；非高Lp(a)+有家族史組，非高Lp(a)+無家族史組。隨訪發現，高Lp(a)+有家族史組累積ASCVD和CHD發生率最高（圖2）。與非高Lp(a)+無家族史組比較，高Lp(a)+有家族史組分別增加43%（HR: 1.43; 95%CI:1.27-1.62）ASCVD風險和68%（HR: 1.68; 95%CI:1.47-1.93）CHD風險（圖3）。與非高Lp(a)+無早發冠心病組比較，高Lp(a)+有早發冠心病組ASCVD和CHD風險分別增加74%和114%（圖4、5）。
圖2 ARIC研究按照Lp(a)水平和家族史分組間累積ASCVD和CHD發生率
圖3 ARIC研究按照Lp(a)水平和家族史分組間ASCVD和CHD發病風險
圖4 ARIC研究按照Lp(a)水平和早發家族史分組間累積ASCVD和CHD發生率
圖5 ARIC研究按照Lp(a)水平和早發家族史分組間ASCVD和CHD發病風險
與ARIC研究不同，在DSH隊列研究中，高Lp(a)與家族史、高Lp(a)與早發家族史間存在交互作用。與其他組比較，高Lp(a)+有家族史和高Lp(a)+有早發家族史組增加2-3倍ASCVD風險，5-8倍的CHD風險。
5. Lp(a)和家族史對心血管風險再分類和判斷的影響
在ARIC人群中，在ASCVD和CHD的傳統危險因素模型中，加入高Lp(a)和家族史，能增加ASCVD和CHD事件淨再分類改善指數和綜合判斷指數。
6. 敏感性分析
以Lp(a)≥50mg/dl分組，用Lp(a)中膽固醇校正總膽固醇水平，以第4次訪視時的Lp(a)值作為起點重新分析，進行敏感性分析。三種方法的結果沒有明顯變化，說明該研究結果比較穩健、可靠。
研究結論
本研究發現：
1．和家族史、以及早發家族史一樣，Lp(a)的升高，可以獨立的預測與社區無症狀人群的長期ASCVD及CHD風險；其中DHS研究中Lp(a)升高更是使得CHD的風險增加3.37倍，而早發冠心病的家族史也只是使CHD的風險增加2.12倍。
2．將高Lp(a)和家族史聯合，預測ASCVD及CHD風險效力更高；兩個因素均為陽性，比一個陽性的風險預測提高1倍。
3．在傳統風險因素中加入Lp(a)及家族史，可以進一步的提高對CHD及ASCVD發生的綜合判斷指數。
看來高Lp(a)和家族史這兩個非傳統心血管危險因素能幫助識別無症狀人群心血管風險，有助於指導制定一級心血管疾病的預防策略。
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危險因素之間[以Lp(a)為例]的協同作用：一個被長期忽略的問題
蘇州大學附屬第一醫院急危重症醫學 賀陽
蘇州大學附屬第一醫院心內科 賀永明
危險因素A可獨立致病D（假如風險HRA=1.2），危險因素B（假如風險HRB=1.1）也可獨立致病D，隨之而來的問題是，危險因素A和B同時存在時對D如何影響？也就是說A和B是否對疾病存在協同作用，即HRA+HRB>1.2+1.1，還是簡單地相加作用，即HRA+HRB=1.2+1.1。兩個危險因素之間的交互（協同）作用的數學模型包括相加模型及相乘模型，一般認為，通過加法模型來分析生物學交互作用更為科學，衡量交互作用大小的關鍵指標為相對剩餘風險（relative excess risk due to interaction，RERI）[1]。
1963年，挪威生理學家Berg首先發現了脂蛋白(a)，Lp(a)在相當長時間內如「迷一般的存在」，我們對其結構和功能知之甚少[2]。1987年，McLean成功克隆出載脂蛋白(a)（apolipoprotein(a)，apo(a)）這一Lp(a)關鍵結構[3]。Lp(a)包括1個富含膽固醇的低密度脂蛋白（Low density lipoprotein, LDL）核心，1分子載脂蛋白B100（apolipoprotein B100, apo B100）及1分子apo(a)，兩者由一條二硫鍵連接共同附著於LDL表面[4]。人群Lp(a)濃度個體差異極大，波動於0.1~2000mg/dL之間，這一濃度差異>90%可由遺傳獲得解釋。編碼人apo(a)的LPA基因包涵3個閾：1個KIV、1個KV和1個蛋白閾，其中KIV發生變異，可形成10種不同KIV（KIV 1-0）。10種KIV中，在1個等位基因上僅KIV-2就存在2~>40多拷貝形式，因此，鮮有2個等位基因具有相同KIV-2拷貝數的個體。KIV-2拷貝變異（KIV-2 copy number variation, KIV-2 CNV）導致人群apo(a)多態性，而>95%人群的LPA基因為雜合子。這些原因解釋了Lp(a)檢測困難及個體間的濃度差異[3, 5]。流行病學、遺傳學及全基因組關聯研究表明，Lp(a)系動脈粥樣硬化及主動脈瓣鈣化的危險因素[4, 6-11]。冠心病家屬史是動脈粥樣硬化疾病的另一個危險因素[12]。
Mehta等研究了2個隊列，即ARIC（Atherosclerosis Risk In Communities，N=12149）和DHS（Dallas Heart Study，N=2756）隊列，結果發現Lp(a)和冠心病家族史對ASCVD和CHD存在交互作用，單純冠心病家族史使ASCVD增加16%，單純Lp(a)增高使ASCVD增加20%，兩個危險因素共同存在時，ASCVD增加43%（>16%+20%）；同樣，單純冠心病家族史使CHD增加30%，單純Lp(a)增高使CHD增加27%，兩個危險因素同時存在時，CHD增加68%，大於兩個危險因素的簡單相加。當這2個危險因素分別參與構造CHD預測模型時，再分類改善指數（net reclassification index，NRI）、綜合分辨指數（integrated discrimination index，IDI）及Harrell-C指數均有顯著改善，2個危險因素同時參與構造預測模型時，改善更明顯[13]；當上述兩個危險因素構造ASCVD預測模型時，所獲結果類似，但Harrell-C指數未見顯著增加。這一研究的臨床意義明顯，但顯而易見的不足在於，未能量化出Lp(a)和冠心病家族史2個危險因素交互作用對於ASCVD及CHD的影響，即未給出RERI，並至少在統計學上證明其顯著意義[13]。同時引入Lp(a)和冠心病家族史可以改善模型的預測能力，但並不等於說這2個危險因素存在交互作用，並因此改善了模型的預測能力，這是兩個完全不同的概念。
我們近來的研究也注意到了Lp(a)與低密度膽固醇（LDL-C）[14]及身高體重指數（BMI）[15]之間的交互作用（N=3213）。結果發現，單純LDL-C升高（參考值<2.6mmol/L）使急性心肌梗死增加1.66倍（OR=2.66, 95%CI, 1.78-3.98），單純Lp(a)升高（第5分位vs第1分位）使急性心梗死也增加1.66倍（OR=2.66, 95%CI, 1.88-3.76），兩者均升高（LDL-C>2.6mmol/L且Lp(a)位於第5分位）時，急性心肌梗死增加6.48倍（OR=7.48, 95%CI, 4.90-11.44），多因素校正的RERI為3.01，95%CI 0.58-5.44（P=0.015）。
Mehta等給我們提供了一個研究危險因素間協同作用的範例，提醒我們既要研究單一危險因素，又要研究危險因素間的交互作用，以便深刻理解這些危險因素對疾病的影響，因為這個世界是如此地緊密聯繫。
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專家簡介
蔡高軍
江蘇大學附屬武進醫院
蔡高軍，男，江蘇大學附屬武進醫院心內科副主任，副主任醫師，副教授，碩士生導師，首都醫科大學附屬安貞醫院在讀博士。加拿大多倫多大學訪問學者；2016年江蘇省「科教強衛」青年醫學人才，常州市青年科技人才。
發表醫學論文40餘篇，其中 SCI論文20篇。擔任「LIPIDS HEALTH DIS」及「BMC Cardiovascular Disorders」雜誌副編輯，「現代藥物與臨床雜誌」青年編委，中華醫學會「中華衛生應急電子雜誌」學術委員會委員，國內外多個學術期刊審稿專家。
專家簡介
劉巍
首都醫科大學附屬北京安貞醫院
首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科主任醫師，副教授，碩士生導師，博士，先後在新加坡國立大學Tan Tock Seng醫院，日本東邦大學大森醫院心血管介入中心，美國休斯頓德州醫學中心Methodist醫院Debacky心血管中心及德州大學醫學部接受心內科及心血管介入培訓。
擅長冠心病診治，結構性心臟介入治療。
目前擔任歐洲心臟病學會委員，美國心臟協會委員，中華醫學會心血管分會冠心病與動脈粥樣硬化學組委員，北京醫學會心血管分會青委會副主任委員，中國醫師協會心血管分會青年委員。
專家簡介
賀永明
蘇州大學附屬第一院
賀永明，男，醫學博士，蘇州大學附屬第一院心內科主任醫師，教授，博士研究生導師。
中國心血管醫生創新俱樂部（CCI）三期學員。江蘇省第4期「333高層次人才」第三層次培養對象，蘇州市「首批姑蘇衛生重點人才」。2011年，受江蘇省衛生廳公派赴加拿大渥太華大學心臟研究所研修冠心病介入治療；2014年，赴香港中文大學威爾斯親王醫院李嘉誠醫學研究所研修冠心病的炎症機制。
在《中華心血管病雜誌》、《中華內分泌與代謝雜誌》、Acta Diabetol, Clin Nucl Med, Int J Cardiol等發表醫學論文50餘篇，其中SCI收錄20餘篇，編著《核素心肌顯像與臨床冠心病》1部。Cardiology Plus特約審稿人，Annals of Translational Medicine及BMC Cardiovascular Disease雜誌副編輯(Associate editor)。
多次在國際國內心血管大會上發言。主持國家自然科學基金面上項目1項，主持多項省市級社會發展項目。獲江蘇省科技進步三等獎1項；多次獲市廳級獎項。